สำหรับผู้ป่วย

บทนำ

มะเร็งในเด็กเป็นโรคที่พบได้ไม่บ่อยนัก อุบัติการณ์ในประเทศสหรัฐอเมริกา พบประมาณ 110

รายต่อ 1 ล้านคนต่อปีในเด็กที่อายุน้อยกว่า 16 ปี และพบน้อยกว่า 3% ของมะเร็งทั้งหมด อุบัติการณ์ในโรงพยาบาลจุฬาฯ ในปี พ.ศ. 2539 พบผู้ป่วยใหม่ที่ให้การวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง 2,415 ราย โดยเป็นผู้ป่วยเด็ก (อายุน้อยกว่า 15 ปี) 103 ราย หรือคิดเป็น 4.3% ของผู้ป่วยมะเร็งทั้งหมด อย่างไรก็ตามมะเร็งในเด็ก พบว่าเป็นสาเหตุสำคัญของการตายในเด็ก โดยเฉพาะในประเทศที่พัฒนาแล้ว ส่วนในประเทศที่กำลังพัฒนาและด้อยพัฒนา พบว่าเป็นสาเหตุการตายที่สำคัญรองจากโรคติดเชื้อ

โรคมะเร็งที่พบในเด็กมีความแตกต่างจากในผู้ใหญ่ในหลาย ๆ ด้าน มะเร็งในผู้ใหญ่ส่วนมากจะมีเซลล์ต้นกำเนิดจาก epithelial cell เช่น squamous cell carcinoma , adeno carcinoma เป็นต้น ในขณะที่มะเร็งในเด็กจะพัฒนามาจาก embryonal cell, parenchymal cell, supporting structure หรือ bone marrow cell เช่น leukemia, neuroblastoma, retinoblastoma เป็นต้น

นอกจากนั้นอวัยวะส่วนใหญ่ในร่างกายของเด็กอยู่ในช่วงที่กำลังมีการเจริญเติบโตมาก จึงมีเซลล์ที่อยู่ในระหว่างการแบ่งตัวอยู่มากกว่าในผู้ใหญ่และเนื่องจากเซลล์ที่อยู่ในระหว่างการแบ่งตัวจะตอบสนองดีต่อทั้งรังสีและยาเคมีบำบัด ประกอบกับโรคมะเร็งในเด็กหลายโรคมีโอกาสที่จะรักษาให้หายขาดได้สูง ดังนั้นการรักษาจึงจำเป็นจะต้องคำนึงถึงภาวะแทรกซ้อนที่อาจจะเกิดขึ้นในระยะยาวด้วย การรักษาโรคมะเร็งในเด็กจึงต้องอาศัยความร่วมมือของแพทย์ผู้มีความรู้และความชำนาญทั้งในด้านการวินิจฉัยโรค การรักษา การทำกายภาพฟื้นฟู ตลอดจนถึง Psychosocial support กับเด็กและครอบครัว

ภาวะแทรกซ้อนในระยะยาว (Late Complication) จากรังสีที่จะต้องคำนึงถึงในเด็ก แบ่งเป็น 2

กลุ่มใหญ่ ๆ

1. Functional Impairment

1.1 Growth and development เนื่องจากกระดูกของเด็กอยู่ในช่วงที่มีการเจริญเติบโตเร็ว ถ้าฉายรังสีครอบคลุมบริเวณกระดูกจะทำให้การเจริญเติบโตของกระดูกลดลง โดยเฉพาะเมื่อให้รังสีรักษาบริเวณ epiphyseal plate การฉายรังสีครอบคลุมบริเวณกระดูกสันหลัง จะทำให้เกิด short stature หรือการเกิด asymmetry ของ limb เมื่อมีการให้รังสีรักษาข้างใดข้างหนึ่งได้

1.2 Gonad

1.2.1 Decrease hormone production

1.2.2 Fertility impairment

1.2.3 Genetic mutation
1.3 Neuropsychologic พบว่าใน CNS ของเด็กจะมี Complete myelinization เมื่ออายุประมาณ

3-4 ปี การฉายรังสีในเด็กอายุน้อยกว่า 3 ปี จะมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนได้มาก ดังนั้นในคนไข้เด็กที่อายุน้อยกว่า 3 ปี จึงแนะนำให้พิจารณาให้ chemotherapy ไปก่อน เพื่อรอให้เด็กอายุครบ 3 ปี จึงพิจารณาให้รังสี ยกเว้นว่ามี disease progression ระหว่างการให้ยา ภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทที่อาจพบได้ ได้แก่

1.3.1 Neuromyeloencephalopathy

1.3.2 Psychological effect

1.3.3 Impair Intellectual function

1.3.4 Endocrine abnormalities

1.4 other organ ผลจากรังสีรักษาจัดเป็นผลเฉพาะที่ อวัยวะใดที่ได้รับรังสีเกินกว่าค่าความทนทานของอวัยวะนั้นจะทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนในระยะยาวได้ เช่น ปอด อาจพบมี pneumonitis หรือ pulmonary fibrosis, หัวใจ อาจพบมี pericarditis หรือ myocarditis หรือเลนส์ตา มี cataract ได้

2. Oncogenesis (Second malignant neoplasm)

ผลในระยะยาวของการให้รังสีในการทำให้เกิดมะเร็งนั้นเป็นที่ยอมรับกันมานาน ทั้งนี้พบว่าอัตราเสี่ยงในการเกิดมะเร็งชนิดที่ 2 ในผู้ป่วยเด็กโรคมะเร็งพบได้สูง 6-15 เท่าของเด็กในช่วงอายุเดียวกัน โดยพบว่าโรคที่มีความผิดปกติของโครโมโซมบางโรคจะมีความสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งมากกว่าปกติ เช่น retinoblastoma พบว่าในกลุ่มที่เป็น familial RB จะมีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด second malignant neoplasm โดยเฉพาะ bone and soft tissue sarcoma โดยพบอุบัติการณ์ประมาณ 10% ใน 20ปี ในผู้ที่รอดชีวิต นอกจากนั้นปัจจัยอื่น ๆ เช่น neurofibromatosis, xeroderma pigmentosum, the nevoid basal cell carcinoma syndrome เป็นต้น มะเร็งที่มีรายงานว่าเป็นผลจากการได้รับรังสีรักษานั้น พบได้ทั้ง leukemia และ solid tumor โดยเฉพาะ thyroid, bone และ breast

นอกจากจะต้องคำนึงถึงภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาแล้ว ในการให้รังสีรักษาในเด็กจะต้องระวังเรื่อง Immobilization ซึ่งเป็นขั้นตอนที่มีความสำคัญในการฉายรังสี เพื่อให้ลำรังสีโดนบริเวณก้อน

มะเร็งที่เราต้องการ แต่ในขณะเดียวกันจะต้องให้ปริมาณรังสีบริเวณเนื้อเยื่อปกติน้อยที่สุดเท่าที่จะทำได้ ดังนั้นผู้ป่วยจะต้องอยู่นิ่งในระหว่างการรักษา และสามารถวางตำแหน่งที่ฉายรังสีได้เหมือนกันทุก ๆ วัน (reproducibility) ในเด็กเล็กมาก ๆ มักจะต้องใช้ sedation ร่วมด้วย ซึ่งอาจให้เป็น hypnotic drug เช่น chloral hydrate หรือให้เป็น general anesthesia นอกจากนั้นอาจใช้ immobilization device เพื่อควบคุมให้เด็กอยู่ใน position ที่เหมาะสม ตลอดเวลาระหว่างฉายรังสี

มะเร็งที่พบได้บ่อยในเด็ก

1. Leukemia พบประมาณ 25-35% ของมะเร็งในเด็กทั้งหมด

2. CNS tumor พบประมาณ 20%

3. Lymphoma

4. Neuroblastoma

5. Retinoblastoma

6. Wilms' tumor

7. Rhabdomyosarcoma

8. Hepatoblastoma

LEUKEMIA

มะเร็งของเม็ดเลือดขาวเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยที่สุดในเด็ก อุบัติการณ์ที่พบประมาณ 25-35% ของมะเร็งในเด็กทั้งหมด 80% ของผู้ป่วย เป็น ALL (Acute Lymphocytic Leukemia) 15% เป็น ANLL (Acute Non Lymphocytic Leukemia) และประมาณ 5% เป็น CML (Chronic Myeloid Leukemia)

Etiology and Risk Factor

1. Certain genetic disorder พบว่าโอกาสในการเกิด ALL จะสูงขึ้นในโรคทางพันธุกรรมบางโรค เช่น Down’s Syndrome, Wiskott - Aldrich Syndrome

2. Exposure to ionizing radiation in utero

3. Chemotherapy มีรายงานที่พบว่าผู้ที่รอดชีวิตอยู่ได้นานหลังจากได้รับ chemotherapy บางชนิด

เช่น alkylating agent ในช่วงวัยเด็กจะ develop เป็น AML ได้

ALL

พบในเด็กอายุประมาณ 2-10 ปี , อายุเฉลี่ย 4 ปี อัตราส่วนระหว่างเพศชาย และเพศหญิง ประมาณ

1.3 : 1

Pathogenesis

Lymphocyte เป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดหนึ่ง โดยมีเซลต้นกำเนิดมาจาก pleuripotential stem cell ในไขกระดูก ความผิดปกติใน Leukemia จะเกิดขึ้นในระหว่างที่มี differentiation ของเซลล์ lymphocyte จาก young cell มาเป็น mature cell ในไขกระดูก ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของ abnormal lymphocyte (leukemic cell) อย่างไม่สามารถควบคุมได้ โดยที่เซลล์ผิดปกติเหล่านั้นจะไม่สามารถทำหน้าที่ได้ตามปกติ และเมื่อมีการเพิ่มจำนวนของ leukemic cell ในไขกระดูกมากขึ้นเรื่อย ๆ ก็จะทำให้เซลล์เม็ดเลือดปกติอื่น ๆ ไม่สามารถเจริญเติบโตได้

Clinical Presentation

- Bone marrow failure เนื่องจาก leukemic cells ไปแทนที่เซลล์ปกติในไขกระดูก ทำให้ไขกระดูกไม่สามารถสร้างเซลเม็ดเลือดปกติออกมาในกระแสเลือดได้

- Neutropenia มาด้วยเรื่องไข้ ติดเชื้อ

- Thombocytopeuia มาด้วยเรื่องมีเลือดออกง่าย

- Anemia มาด้วยเรื่องซีด อ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย

- อาการอื่น ๆ จาก direct sign ของ leukemic cells infiltration เช่น
- Hepatosplenomegaly

- Lymphadenopathy

- Opthalmic manifestration

- CNS involvement พบเพียง 5% ของคนไข้ที่วินิจฉัยครั้งแรก Diagnostic procedures

- CBC, Other blood chemistry

- BM aspiration & biopsy เพื่อดู morphology, cytochemical stains, immunologic cell surface markers และ cytogenetic

- Chest x-ray เพื่อ identify mediastinal disease

- CSF cytology เพื่อ establish presence or absence of overt CNS involvement Table 1. Relationship Between Age (£ 1 year old) and WBC on Outcome in B-Precursor ALL

Age
WBC 1-9 yrs (%) > 10 yrs (%)

< 50,000 % B-precursor ALL 68 14 EFS at 4 yrs 80 66

> 50,000 % B-precursor ALL 15 3 EFS at yrs 67 41

Abbreviations: WBC, white blood count; ALL, acute lymphoblastic leukemia; EFS,event-free survival.

(Table from reference 23)

Prognostic factors indicate high risk group

1. age at Dx พบว่าผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 1 ปี และมากกว่า 10 ปี มีการพยากรณ์โรคแย่กว่ากลุ่มที่อายุระหว่าง 1-10 ปี อย่างมีนัยสำคัญ โดยพบว่าผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 1 ปี พบได้ประมาณ 3-5% ของ childhood ALL คนไข้มักมี WBC count สูง, massive hepatosplenomegaly, high incidence of CNS involvement ตั้งแต่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรก

2. sex - เพศชายจะมีการพยากรณ์โรคแย่กว่า

3. race - ผิวดำจะมีการพยากรณ์โรคแย่กว่า

4. WBC เมื่อได้รับการวินิจฉัยโรค

5. Platelet count

6. Hb level

7. Lymphomatous presentation โดยพบมี adenopathy, mediastinal mass or massive organomegaly

8. CNS leukemia at Dx

9. Blast cell morphology ~ L3 การพยากรณ์ของโรคจะแย่ที่สุด ในขณะที่ L1 การพยากรณ์ของ

โรคจะดีที่สุด L1 พบประมาณ 80-85% ของผู้ป่วยเด็ก ALL, L2 และ L3 พบประมาณ 15% และ 1-3% ตามลำดับ

10. Immunophenotype 80-85% ของผู้ป่วย ALL ในเด็กเป็น B cell lineage, T cell จะพบเพียง 15-20% แต่ประมาณ 75% ของผู้ป่วย T cell ALL จัดเป็น high risk group เพราะมักพบเป็นในผู้ป่วยชาย, อายุมาก, WBC count สูง และมี mediastinal mass

DNA content (Ploidy)
Certain chromosomal translocation เช่น Ph¢ chromosome [t (9, 22)] พบประมาณ 5% ของ
ผู้ป่วยเด็ก ALL ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี

13. peripheral blood and marrow response

14. rate of cytoreduction

 

Table 2. Uniform Risk Classification for B-Precursor ALL

Risk Category

Definition

%B-Precursor EFS at ALL 5 yrs (%)

Standard

High

WBC < 50,000 and 1-9.9 yrs old

WBC ³ 50,000 or age ³ 10 yrs old

68. 80

32 64


 

Abbreviations: ALL, acute lymphoblastic leukemia; EFS, event-free survival; WBC, white blood count. NCI Risk Classification Workshop (1993) (Table from reference 23)


Table 3 Common Clinical and Biological Factors Associated with Outcome in ALL

Favorable

Unfavorable

Female

CALLA (+) (non-B, non—T cell immunophenotype)

DNA index (DI) > 1.16

Trisomy chromosomes 4 and 10

T cell

Lymphomatous presentation

t (9; 22) (Philadelphia chromosome +)

t (4; 11)

(Table from reference 23)

Treatment แบ่งเป็น 4 ระยะ คือ

1. Induction of remission phase ระยะที่การให้ยาเคมีบำบัดเต็มที่ เพื่อฆ่าเซลล์มะเร็งให้มากที่สุด

โดยหวังผลให้ไขกระดูกสามารถกลับมาทำหน้าที่ได้ตามปกติ (Definition of remission คือมี normal peripheral cell counts และพบ blast cells ในไขกระดูกน้อยกว่า 5%)

2. Consolidation (Intensification) phase ระยะที่ 2 ของการให้ยาเคมีบำบัด เพื่อฆ่าเซลล์มะเร็งตัวอ่อนที่ยังเหลืออยู่หลังจากการให้ยาเคมีบำบัดในระยะแรก การให้ยาในระยะนี้มีความสำคัญใน high risk group แต่ยัง controversy ใน standard risk group

CNS prophylaxis ระยะที่ให้การรักษาด้วยการฉายรังสี หรือให้ยาเคมีบำบัดบริเวณสมอง และ
ไขสันหลัง เพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำของโรคในระบบประสาทส่วนกลาง

Maintenance Phase ระยะของการให้ยาเคมีบำบัดต่อเนื่องเป็นระยะเวลา 2-3 ปี เพื่อทำลาย
เซลล์มะเร็งที่แบ่งตัวช้า ๆ

Chemotherapy

การให้ยาเคมีบำบัดเป็นการรักษาหลักใน leukemia เนื่องจากลักษณะการดำเนินโรคเป็นแบบ Systemic disease ดังนั้นหลักในการรักษาจึงเป็น Systemic approach

ยาเคมีบำบัดที่ใช้ในโรค leukemia มีหลาย regimens ขึ้นกับว่าเป็น low risk หรือ high risk group ยาเคมีบำบัดที่ใช้เป็นหลักคือ Vincristine และ Prednisolone ซึ่งการให้ยา 2 ตัวร่วมกันพบว่ามี induction
remission ได้ 80-90% ของ childhood leukemia ต่อมาได้มีการเพิ่มยาเคมีบำบัดตัวที่ 3,4 เข้าไป ในสูตรยาเคมีบำบัดเดิม ได้แก่ L-asparaginase และ Daunorubicin ซึ่งพบว่าจะช่วยเพิ่ม remission rate และ duration of remission ได้ แต่การให้ยาหลายตัวร่วมกันมากขึ้นก็จะเพิ่มผลข้างเคียง ดังนั้นการให้ยาร่วมกัน 4 อย่าง จึงมักจะใช้ในผู้ป่วยที่เป็น high risk group เท่านั้น

Radiation

บทบาทของรังสีรักษาใน leukemia

Prophylactic Cranial Irradiation (PCI)
Overt CNS Disease
Testicular Relapse
Palliative Radiation

 

Prophylactic Cranial Irradiation

เนื่องจากในระยะแรก ๆ ของการรักษา leukemia ยาเคมีบำบัดยังไม่พัฒนามากนัก คนไข้ส่วนมากจะมีปัญหาเรื่อง bone marrow relapse ต่อมาเมื่อมีการพัฒนายาเคมีบำบัดที่ใช้ในการรักษามากขึ้นทำให้มี complete remission มากขึ้น, major limitation ของ continuous complete remission คือมี CNS relapse เพราะเชื่อว่าใน Brain มี Blood-Brain-Barrier ทำให้ยาเคมีบำบัดไม่สามารถผ่านเข้าไปใน concentration ที่เพียงพอที่จะทำลายเซล

การศึกษาต่อมาพบว่าการให้รังสีรักษา สามารถลด incidence of CNS relapse ได้อย่างมีนัยสำคัญ (จากมากกว่า 50% ลดลงเหลือ 5-10%) นั่นคือจะช่วยเพิ่ม Disease Free Survival (DFS) แต่ผลต่อ Overall Survival (OS) มีทั้งรายงานที่พบว่าสามารถเพิ่ม OS และรายงานที่พบว่าไม่เปลี่ยนแปลง OS

:  วิธีการให้ CNS PROPHYLAXIS ใน LEUKEMIA

- Craniospinal Irradiation (CSI)

เป็นการฉายรังสีตลอดทั้ง CNS (Brain & Spinal cord) ซึ่งมีการใช้ในสมัยแรก ๆ ปัจจุบันเทคนิคนี้เลิกใช้เป็น CNS Prophylaxis ในการรักษา Leukemia แล้ว เนื่องจากมีภาวะแทรกซ้อน จากการรักษาสูงทั้ง ภาวะแทรกซ้อนในระบบประสาท (CNS) และผลข้างเคียงต่อพัฒนาการของกระดูก โดยทำให้ตัวเตี้ยจากการให้รังสีบริเวณไขสันหลังได้ นอกจากนั้นยังทำให้มี hematologic complication เนื่องจาก bone marrow suppression ทำให้มี leukopenia, thrombocytopenia ซึ่งจะทำให้เป็นอุปสรรคในการให้ยาเคมีบำบัดในระยะหลังได้

- Cranial Irradiation plus Intrathecal MTX (Methotrexate)

เป็นการฉายรังสีให้ครอบคลุมเฉพาะ Subarachnoid space ใน cranium ส่วน subarachroid space ใน Spinal canal จะควบคุมโรคด้วย IT MTX ซึ่งพบว่าวิธีนี้สามารถป้องกันการเกิด CNS relapse ได้ไม่แตกต่างกับการให้ CSI การให้ CrI + IT MTX จึงนำมาใช้เป็น standard CNS prophylaxis ใน leukemia (ซึ่งก็ได้มีการปรับปริมาณรังสีที่เหมาะสมมาเรื่อย ๆ ปัจจุบันปริมาณรังสีที่ใช้ใน CrI คือ 1800-2400 cGy ซึ่งเป็นปริมาณรังสีค่อนข้างต่ำ) อย่างไรก็ตามการใช้รังสีรักษาในเด็กเล็กก็มีผู้เกรงว่าจะมีผลข้างเคียงในด้านสติปัญญาและความสามารถในการเรียนรู้ต่ำลง ประกอบกับผู้ป่วยในกลุ่มนี้เราหวังผลหายขาดจึงมีการหาวิธีใหม่สำหรับ CNS prophylaxis เพื่อนำมาใช้แทน CrI โดยหวังผลในการลดภาวะแทรกซ้อน

- Intrathecal triple chemotherapy

โดยใช้ Methotrexate, Cytosine-arabinoside (Ara-C), Prednisolone ผลการศึกษาของ POG (Pediatric Oncology Group) พบว่าอุบัติการณ์ของ Primary CNS relapse ที่ 4 ปี หลังการรักษา ไม่แตกต่างจาก CrI ร่วมกับ IT MTx แต่ยังมีผู้วิจารณ์บางท่านกล่าวว่าการศึกษานี้ยังไม่มีการติดตามผลในระยะยาวนานเพียงพอ

- Combine high dose IV MTX plus IT MTX

ผลการศึกษาใน low risk ALL พบว่าการให้ CNS prophylaxis ด้วยวิธีนี้ให้ overall survival ไม่แตกต่างกับการให้ CrI ร่วมกับ IT MTX ถึงแม้ว่าอุบัติการของ CNS relapse จะสูงกว่าใน

กลุ่มที่ไม่ได้รับ CrI แต่ในกลุ่มนี้พบว่ามี hematologic remission ได้มากกว่า ในการศึกษาของ SJCRH ได้ทำ randomized study ในผู้ป่วย low risk และ intermediate risk ALL เปรียบเทียบ IV/IT MTX กับ CrI + IT MTX พบว่า CNS control ในกลุ่มที่ได้ CrI ดีกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับ CrI นิดหน่อย (95% และ 89% ตามลำดับ P = .17) แต่การให้ IV/IT MTX จะให้ overall continuous remission สูงกว่า โดยมี hematogic และ testicular relapse ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ รายงานการศึกษาของ CCG (Childrens Cancer Group) 21และ BFM (Berlin-Frankfurt-Munster)22 ใน Intermediate risk ALL พบว่าการให้ high dose systemic MTX ร่วมกับ IT-MTx ให้ equivalent CNS control กับการให้ CrI

ผลการศึกษาใน high risk group พบว่า การให้ CNS prophylaxis ด้วย IV + IT MTX จะมีอุบัติการของ CNS relapse ได้สูงกว่า PCI อย่างมีนัยสำคัญ (~ 40% และ < 10%) ดังนั้น CrI จึงเป็นส่วนสำคัญของการรักษา ALL ในคนไข้ high risk group (คนไข้ที่จัดเป็น high risk group ได้แก่ คนไข้ส่วนใหญ่ของ T-cell ALL, คนไข้ B-precursor ALL ที่มี high WBC หรือมี specific biologic factor เช่น positive philadelphia chromosome หรือมี lymphomatons presentation)

สรุปจากผลการศึกษาต่าง ๆ พบว่าใน low risk ALL การให้ Intensive IV Chemotherapy ร่วมกับ IT MTX จะให้ high rate of hemotologic remission และ adequate CNS control ในขณะที่ CrI ร่วมกับ IT MTX ยังแนะนำให้ใช้เป็น CNS Prophylaxis ใน high risk ALL

รูปที่ 1. Cranial irradiation field, outlining treatment that encompasses the entire cranial subarachnoid space, extending down to the second cervical vertebrae with inclusion of the posterior aspects of the orbit within the irradiated volume

: การให้ PCI

- ปกติช่วงเวลาที่เหมาะสมในการให้ PCI คือ หลังจากที่มี complete remission จากยาเคมีบำบัดในระยะแรก

: RT technique
· Treatment Volume

- Include entire intracranial subarachnoid space

- Include posterior retina and orbital apex

- Inferior boarder extend to bottom of C2

· Beam

- Megavoltage beam-Co-60, Linac 4, 6 MeV

· Direction

- Lateral Opposing fields

· Dose

- จากผลการศึกษาพบว่า ปริมาณรังสี 1200 cGy ใน 1.6 - 1.8 Gy/F ไม่สามารถควบคุมโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ

- ปัจจุบันปริมาณรังสีที่แนะนำให้ใช้คือ 1800 cGy ใน 1.6-1.8 Gy/F การศึกษาของ CCSG (Children Cancer Study Group) พบว่าปริมาณรังสี 1800 cGy ใน 9-12 fractions ได้ผลไม่แตกต่างจาก 2400 cGy ใน 12-20 fractions ในคนไข้ที่เป็น standard risk group8 การศึกษาต่อ ๆ มา พบว่าปริมาณรังสี 1800 cGy สามารถควบคุมโรค (CNS control) ได้ค่อนข้างดี ใน high risk group ทั้งนี้น่าจะเป็นเพราะว่าประสิทธิภาพของ chemotherapy ดีขึ้น อย่างไรก็ตามในบางสถาบันยังพิจารณาให้ปริมาณรังสี 2400 cGy ในคนไข้ที่มี WBC > 50,000 ซึ่งน่าจะให้ CNS control ได้ดีกว่า

· ข้อควรระวัง

ในการฉายแสง สิ่งสำคัญที่จะต้องคำนึงถึงเสมอคือ การจัดท่าทางที่เหมาะสมและการให้คนไข้ไม่เคลื่อนไหวในระหว่างการฉายรังสี (position and immobilization) ในการให้ PCI สิ่งที่ต้องพิจารณาคือ ปริมาณรังสีที่เลนส์ตาได้รับ เพราะขอบของลำรังสีจะบานออก (Penumbra) ในบางสถาบันแนะนำให้มีการเอียงของลำรังสีออกจากตา ประมาณ 5o เพื่อให้ขอบของลำรังสีที่บานออกมาอยู่ในแนวตรง

 

Table 4 Indications for Cranial Irradiation in Current Protocols

Group

Indications

CrI Dose

POG

SJCRH

 

DFCC

 

CCเG

    - T-cell

    - B-progenitor, WBC >100,000; T-cell, WBC >50,000; Ph (+) ALL

    - ALL, CNS 3

    - B-progenitor, WBC <50,000, CNS (-)

    - boys randomly to CrI

    - WBC > 50,000; T cell

    - Age more than 10 yrs old, WBC > 50,000; M2-3

    - Bone marrow days 7

- ALL, CNS 3

18 Gy/9fx

18 Gy/12 fx

24 Gy/16 fx

18 Gy/18 fx

18 Gy/18 fx

18 Gy/9 fx

24 Gy/12 fx (+6 Gy/3 fx to spine)

POG : Pediatric Oncology Group, SJCRH: ST. Jude Children Research Hospital, DFCC: Dana Farber Cancer Center, CCG: Children Cancer Group (Table from reference 23)

Treatment of Established CNS Disease

Definition of CNS disease - CSF finding พบ WBC > 5/m L และมี presence of lymphoblasts

- Cranial nerve palsy หรือ posterior chamber ocular infiltration

· Primary CNS Disease (incidene ~ 3-5%)

ในกรณีที่ผู้ป่วยมา present ด้วย CNS Disease ตั้งแต่แรก การรักษาจะต้อง include cranial irradiation

ร่วมกับ intrathecal chemotherapy

· CNS Relapse

Incidence ของ CNS Relapse พบประมาณ 5-10% หลังจากที่มีการให้ CNS Preventive therapy เป็นส่วนหนึ่งในการรักษาครั้งแรก ดังนั้นการศึกษาแบบ randomized เพื่อเปรียบเทียบผลการรักษาจึงมีน้อย เพราะว่าจำนวนผู้ป่วยค่อนข้างน้อย แนวทางการรักษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้เราจะพิจารณาให้เป็น craniospinal irradiation หรือให้ Cranial radiation ร่วมกับการให้ chemotherapy ทั้ง systemic chemotherapy และ induction, maintenance intrathecal chemotherapy หรือ bone marrow transplantation ขึ้นกับการรักษาที่เคยได้รับมาก่อน โดยในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับ PCI ในการรักษาครั้งแรกมีรายงานจาก SJCRH ให้การรักษาด้วย intensive reinduction chemotherapy ตามด้วย CSI (Craniospinal Irradiation) พบว่า 4 yr EFS ประมาณ 50-70% หลังจากมี CNS relapse ปริมาณรังสีที่บริเวณ cranial เท่ากับ 24-30 Gy ใน 150 cGy/F และปริมาณรังสีที่ spine เท่ากับ 12-18 Gy ส่วนในผู้ป่วยที่เคยได้รับ PCI อาจพิจารณาให้ high dose chemotherapy ร่วมกับ bone marrow transplantation

Toxicities of CNS therapy

- Acute complication

leukoencephalopathy เกิดจากมีการเปลี่ยนแปลงของ white matter มักพบร่วมกับการให้ intensive systemic MTX

- Subacute complication

Somnolence syndrome พบประมาณ 3-6 สัปดาห์ หลังได้รับรังสี เชื่อว่าเกิดจาก transient demyelinization อาการจะดีขึ้นเอง ไม่จำเป็นต้องให้การรักษาใด ๆ

- late complication

    • Impair neuroendocine function
    • Impair intellectnal function

การศึกษา IQ ที่ลดลงในเด็ก ALL ที่ได้รับ CrI ผลการศึกษายังค่อนข้างแตกต่างกันใน series ต่าง ๆ Waber DP. และคณะ รายงานผลข้างเคียงต่อระดับสติปัญญาในเด็ก ALL ที่ได้รับ CrI 1800 cGy เปรียบเทียบกับไม่ได้รับรังสี ผลพบว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยทั้งสองกลุ่ม อย่างไรก็ตาม ในเด็กผู้หญิงที่ได้รับ CrI ร่วมกับ high dose intravenous methotrexate จะมีระดับ IQ ลดลง (P < .08) 30, รายงานการศึกษาจาก SJCRH พบ subnormal intellectual function ใน 20% ของเด็กที่ได้รับ CrI หรือได้รับ intensive MTx เป็น Preventive CNS therapy 23

- Secondary CNS tumor พบได้น้อยกว่า 1-2% 23

Testicular leukemia

พบตั้งแต่เริ่มวินิจฉัยค่อนข้างน้อย ในขณะที่พบเป็นตำแหน่งที่โรคกลับเป็นซ้ำได้ ~ 5-30% ของ ผู้ป่วยเด็กผู้ชาย เดิมในช่วงแรกของปี 1980 ผู้ป่วยเด็กชายที่ได้ complete maintenance treatment จะทำ testicular biopsy เพื่อ detect occult disease ปัจจุบันหลังจากให้ high dose systemic MTX พบว่าอุบัติการของ testicular relapse ลดลงไปมาก จึงไม่นิยมทำ testicular biopsy แล้ว

การรักษา testicular relapse จะให้ reinduction systemic chemotherapy ร่วมกับ local radiation บริเวณ testes โดยบริเวณที่ฉายรังสีจะครอบคลุม testes และ epididymis ทั้ง 2 ข้าง ปริมาณรังสีที่ใช้คือ 2400-2500 cGy ใน 150-200 cGy/F

WILMS' TUMOR ( NEPHROBLASTOMA )

Definition : Highly malignant embryonal tumor of the kidney

Epidemiology :

Wilms' tumor พบได้มากที่สุดในมะเร็งของระบบ Genitourinary tract ในเด็ก อุบัติการของโรค

ประมาณ 7.7 ราย : 1,000,000 ต่อปี ของเด็กที่อายุ 1-15 ปี มักพบในเด็กอายุน้อยกว่า 5 ขวบ , อุบัติการใน

เด็กชาย : เด็กหญิง = 1 : 1 การศึกษาในระยะหลัง ๆ ได้รายงานถึงความผิดปกติของโครโมโซมใน Wilms’ tumor ได้แก่ WT1 ซึ่งเป็น tumor suppressor gene ที่โครโมโซมคู่ที่ 11 p 13 และอาจพบร่วมกับความผิดปกติแต่กำเนิดบางอย่าง ได้แก่

1. Aniridia

2. Hemihypertrophy

3. Abnormal of GU. Tract (Cryptorchidism, hypospadius)

นอกจากนั้น Wilms' tumor ยังอาจพบร่วมกับกลุ่มอาการบางโรค ได้แก่ Neurofibromatosis, Beckwidth Widermann Syndrome (Rare childhood symptom complex ประกอบด้วย omphalocele , macroglossia, visceromegaly และ hypoglycemia ประมาณ 10% จะพบร่วมกับ childhood tumor โดยพบเป็นเนื้องอกในช่องท้องได้บ่อยที่สุด)

Natural History

ผู้ป่วย wilms' tumor ส่วนใหญ่ (ประมาณ 80%) จะมาพบแพทย์ในระยะต้น (early stage) โดยที่ โรคยังอยู่เฉพาะที่ ยังไม่มีการแพร่กระจาย ดังนั้นผู้ป่วยในกลุ่มนี้จะมีการพยากรณ์ของโรคดีโอกาสหายขาดค่อนข้างสูง ซึ่งแตกต่างจากผู้ป่วย neuroblastoma ซึ่งประมาณ 70% จะมาพบแพทย์ในระยะที่โรคมีการแพร่กระจายไปแล้ว ทำให้โอกาสหายขาดค่อนข้างต่ำ

Spreading pattern

1. การกระจายทางระบบน้ำเหลือง (Lymphatic Route) ไปที่บริเวณต่อมน้ำเหลืองใกล้เคียง

2. การกระจายไปในช่องท้อง (Intraperitoneal Spreading) ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ทั้งก่อนการผ่าตัด และระหว่างการผ่าตัด

3. การกระจายไปตามกระแสเลือด (Hematogenous Route) ซึ่งอวัยวะที่มีการแพร่กระจายได้มากที่สุด ได้แก่ ปอด (ประมาณ 80%) รองลงมาคือ ตับ (ประมาณ 20%)

Clinical Presentation

ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมาพบแพทย์ด้วยเรื่องคลำได้ก้อนในท้อง (palpable mass) โดยมักจะเป็นการคลำได้โดยบังเอิญ เช่น ในขณะที่อาบน้ำให้เด็ก ลักษณะก้อนจะค่อนข้างแข็ง, เรียบ, ไม่เจ็บ นอกจากนั้น

พ่อแม่เด็กอาจจะนำเด็กมาพบแพทย์ด้วยเรื่องท้องโตขึ้น (abdominal swelling) อาการนำอื่น ๆ เช่น ปัสสาวะสีแดงหรือน้ำล้างเนื้อ (gross hematuria), ไข้ อ่อนเพลีย การตรวจร่างกายอาจพบความดันโลหิตสูง และความผิดปกติทางพันธุกรรมอย่างอื่นร่วมด้วย (associated congenital anomalies) โดยเฉพาะ genitourinary tract, hemihypertrophy และ aniridia

Investigation

1. Routine blood chemistry เช่น CBC UA, BUN/Cr, SGOT, SGPT, Alkaline phosphatase

2. Radiographic Studies
- Plain Abdomen

พบว่าใน wilms' tumor จะพบ abnormal calcification บริเวณ flank ได้ประมาณ 15% ใน ขณะที่ neuroblastoma จะพบ abnormal calcification ได้ประมาณ 60-70%

- Intravenous Pyelography (IVP)

เป็นการตรวจโดยการฉีดสี (Contrast media) เข้าไปทางเส้นเลือดดำ หลังจากนั้นสีจะถูกขับออก ทางไต ซึ่งทำให้เรา สามารถมองเห็นไตและ การทำงานของไตได้จากฟิล์มเอกซเรย์ ใน Wilms' tumor จะพบว่ามีการเสียรูปร่าง ของ pelvicaliceal system จากก้อนภายในไต ในขณะที่ Neuroblastoma จะพบการกดเบียดของก้อนที่อยู่นอกขอบเขตของไต นอกจากนี้การทำ IVP จะช่วยบอกการทำงานของไตด้านตรงข้าม ในกรณีที่จะต้องตัดไตออก

- Ultrasonography เพื่อบอกขนาด ตำแหน่งและ consistency ของก้อนและช่วยดู small foci ในไตด้านตรงข้าม รวมถึง tumor ใน IVC

- CT Abdomen ปัจจุบันถือเป็นการตรวจที่ดีกว่าการทำ IVP เพราะเป็นการตรวจที่ noninvasive และ สามารถบอกตำแหน่ง ขนาด และการลุกลามของโรคได้ชัดเจนกว่า IVP และ USG

- Chest x-ray เพื่อตรวจดูว่ามีการแพร่กระจายของโรคไปที่ปอดหรือไม่

- CT Chest จะสามารถตรวจก้อนในปอดที่มีขนาดเล็ก ๆ ได้ดีกว่า Chest x-ray

- อื่น ๆ เช่น - Bone Survey ใน Clear all sarcoma

- CT Brain ใน Rhabdoid sarcoma

- Plasma and urine erythropoietin มักจะมีระดับสูงขึ้น

- Angiography

รูปที่ 2. 9 year-old white female presented with abdominal and left shoulder pain. Open biopsy: favorable histology WT. CT scan demonstrating WT of the left kidney with tumor thrombus

filling the inferior vena cava (arrow).

Histopathology

แบ่งเป็น 2 กลุ่ม

1. Favorable histology พบประมาณ 88% พบได้มากกว่า และการพยากรณ์โรคดีกว่ากลุ่มที่ 2

2. Unfavorable histology พบประมาณ 12%

2.1 Anaplastic

2.2 Sarcomatous Group

2.2.1 Clear cell Sarcoma

2.2.2 Malignant rhabdoid tumor of the kidney

 

National Wilms' Tumor Study Staging System

Stage Description
I Tumor limited to kidney and completely excised; surface of renal capsule intact; tumor not ruptured before or during removal; no residual tumor apparent beyond margins of resection

II Tumor extends beyond kidney but is completely excised; regional extension of tumor (i.e., penetration through outer surface of renal capsule into perirenal soft tissues); vesselsoutside kidney substances infiltrated or contain tumor thrombus. Tumor may have been examined on biopsy, or there has been local spillage of tumor confined to flank.No residual tumor apparent at or beyond margins of excision.III Residual nonhematogenous tumor confined to abdomen Any of the following occur:

A Lymph nodes on biopsy found to be involved in hilus, periaortic chains, or beyond

B Diffuse peritoneal contamination by tumor such as spillage of tumor beyond flank before or during surgery or by tumor growth that has penetrated through peritoneal surface

C Implants found on peritoneal surfaces

D Tumor extends beyond surgical margins either microscopically or grossly

E Tumor not completely excisable because of local infiltration into vital structures

IV Hematogenous metastases; deposits beyond Stage III (e.g., lung, liver, bone, brain)

V Bilateral renal involvement at diagnosis; attempt should be made to stage each side according to the above criteria on the basis of extent of disease before biopsy

TREATMENT

การรักษาจะขึ้นกับ Histology และ Stage ของโรคเป็นสำคัญ

1. การผ่าตัด
จัดเป็นการรักษาหลักใน wilms' tumor และ เพื่อให้ได้ผลชิ้นเนื้อในการวินิจฉัยโรค, การผ่าตัดจะพยายามตัด tumor ออกให้หมด โดยไม่ให้มีการแตกของก้อน (completely excised without spillage) เพราะถ้ามีการแตกของก้อนจะทำให้มีการแพร่กระจายของโรคไปในช่องท้องได้ ในระหว่างการผ่าตัดจะตรวจดูต่อมน้ำเหลืองบริเวณข้างเคียง, ตับ และไตด้านตรงข้ามร่วมด้วย เดิมการผ่าตัดจะพยายามทำเป็น Radical Nephrectomy โดยเอาไตและเนื้อเยื่อรอบ ๆ รวมทั้งต่อมน้ำเหลืองบริเวณข้างเคียงออก ปัจจุบันมีการลดขอบเขตของการผ่าตัดลงโดยอาจพิจารณาเป็น Simple Nephrectomy ร่วมกับยาเคมีบำบัดและรังสีรักษา ส่วน Partial Nephrectomy อาจพิจารณาในผู้ป่วยที่เป็น Stage V (bilateral kidneys involvement)

2. รังสีรักษา

Wilms' tumor เป็นมะเร็งที่มีการเจริญมาจากเซลตัวอ่อน จึงตอบสนองดีต่อรังสีรักษา ข้อบ่งชี้ในการฉายแสงขึ้นกับระยะของโรคและลักษณะทาง histology ดังนั้นการให้รังสีรักษาจึงมักให้เป็นการรักษาเสริมหลังการผ่าตัด (postoperative adjuvant radiotherapy) เพื่อหวังผลเพิ่มอัตราการควบคุมโรคบริเวณก้อนและในช่องท้อง ส่วนการให้รังสีรักษาก่อนผ่าตัด (preoperative RT) มีที่ใช้น้อยกว่า เนื่องจากยังไม่ทราบผลชิ้นเนื้อและระยะของโรคที่แน่นอน จะพิจารณา preop RT ใน case ที่เป็น massive unresectable primary tumor โดยอาจทำ percutaneous needle biopsy จากทาง posterior approach เพื่อลดโอกาสในการเกิด peritoneal dissemination

3. เคมีบำบัด

Wilms' tumor เป็นมะเร็งที่มีการตอบสนองดีต่อยาเคมีบำบัดมาก ยาเคมีบำบัดมีข้อบ่งใช้ในทุกระยะของ Wilms' Tumor เนื่องจากผลการศึกษาของ NWTS 4 พบว่า คนไข้บางรายใน Stage I มีการพยากรณ์โรคดีมาก คนไข้ในกลุ่มนี้ได้แก่ เด็กที่อายุน้อยกว่า 24 เดือน ก้อนเนื้องอกมีน้ำหนักน้อยกว่า 550 กรัม หรือผลทางพยาธิวิทยาไม่มีลักษณะเหล่านี้ 1. Capsular invasion 2. Renal sinus invasion 3. Inflammatory pseudo capsule และ 4. Intrarenal vessel invasion ดังนั้น guideline ใน NWTS-5 จึงลดยาเคมีบำบัดในผู้ป่วย stage I favorable histology อายุน้อยกว่า 24 เดือน และมีเนื้องอกน้ำหนักน้อยกว่า 550 กรัม16 ส่วนในระยะอื่น ๆ ของโรค ยาเคมีบำบัดที่ใช้ จะมีความแตกต่างกันในชนิดและระยะเวลาของยา ยาเคมีบำบัดที่ใช้ ได้แก่ Vincristine, Dactinomycin และ Doxorubicin

Treatment by stage

ตั้งแต่ปี ค.ศ. 1969 ผู้ป่วย Wilms' tumor ส่วนใหญ่ใน North America จะเข้าร่วมใน Protocol Study ของ NWTS group (NWTS group เป็นการรวมตัวกันของหลายสถาบัน โดยการนำของ Dr. Giulio J.D' Angio เพื่อศึกษาถึงวิธีที่เหมาะสมในการรักษา wilms' tumor) แนวทางการให้ยาเคมีบำบัด และรังสีรักษา ได้มีการเปลี่ยนแปลงและพัฒนามาเรื่อย ๆ ปัจจุบันการศึกษาใช้ gueideline ของ NWTS-5 Table 5 NWTS-5 Schema*

Stage I FH age <24 mo and tumor weight < 550 g
Surgery only

Surveillance with chest x-ray and abdominal ultrasound every 3 mo for 2 y

Stage I FH > 2 y or tumor weight > 550 g

Stage II FH stage I focal or diffuse anaplasia

Surgery, VCR, AMD, P/I – 24 wk

Stages III and IV FH

Stages II, III, and IV focal anaplasia

Surgery, RT, VCR, AMD, ADR, P/I – 24 wk

Stages I-IV CCSK II-IV diffuse anaplasia

Surgery, RT, VCR, ADR, VP-16, CY

Stages I-IV RTK

Surgery, RT, carboplatin, VP-16, CY

* Study patients must have frozen tumor and blood submitted to Cooperative Human Tumor Network (Columbus, OH) for chromosome analysis prior to entry.

Abbreviations: NWTS, National Wilms’ Tumor Study; FH, favorable histology; VCR, vincristine; AMD, actinomycin D; P/I, pulse intensive; RT, radiation therapy; RTK, rhabdoid tumor of kidney; CCSK, clear cell sarcoma of kidney, ADR, Adriamycin doxorbicin; VP-16, etoposide; CY, cyclophosphamide. (Table from reference 24)

จากตาราง 5 แสดง treatment schema สำหรับ Wilms’ tumor ใน NWTS-5 จะเห็นว่าบทบาทของรังสีรักษามีใน

- Stage III, IV Favorable histology

Stage II-IV Anaplastic
Stage I-IV Clear cell sarcoma หรือ Rhabdoid tumor.
ตารางที่ 6 และ 7 สรุปบทบาทของรังสีรักษา, ปริมาณรังสี และ Treated volume ใน Wilms’ Tumor

Table 6 Radiation Therapy Requirements for NWTS-5 (Simplified)*

Favorable Histology

Anaplastic Tumors

CCSK RTK

 

Stages I and II

Stage III

Stage IV

No RT

10.8 Gy flank

12 Gy whole lung

Abdominal RT

10.8 Gy if operative stage III

Stage I, no RT

Stages II and III, 10.8 Gy

flank or whole abdomen

12 Gy whole lung

10.8 Gy flank or whole abdomen

Stages I-III, 10.8 Gy flank

 

12 Gy whole lung

10.8 Gy flank or whole

abdomen

*All RT should begin within 10 days of surgery (unless medically contraindicated). Abbreviations: NWTS, National Wilm’s Tumor Study; CCSK, clear cell sarcoma of kidney; RTK, rhabdoid Tumor of kidney; RT, radiation therapy. Table 7 Volume of Abdominal Radiation Therapy in Stage III and IV Disease
 

 

Extent of Disease

Volume of Radiation Therapy Required

Positive hilar nodes

Positive paraaortic nodes

Gross* or microscopic

Residuum confined to flank

Flank (operative bed)

crossing midline to include bilateral

paraaortic nodes (รูปที่ 3)

Peritoneal seeding

Gross* residual abdominal disease

Diffuse spillage at surgery

Preoperative intraperitoneal rupture

Whole abdomen

* Local 10.8 Gy supplements to be given to volumes measuring 3 cm or more in maximum diameter. (Table from reference 24)

 

Stage V (Bilateral Renal Involvement)

ในสมัยก่อนการรักษา Wilms' tumor ในระยะนี้จะตัดไตด้านที่เป็นมากกว่าออก ส่วนด้านที่เป็น น้อยจะตัดเฉพาะก้อนเนื้องอก แต่ต่อมาพบว่าการตัดไตออก ทำให้มีโอกาสเกิดไตวายได้สูง ดังนั้นแนวโน้มการรักษาในปัจจุบันจะพยายามเก็บเนื้อไตปกติไว้ให้มากที่สุด เพื่อลดโอกาสในการเกิดไตวาย การรักษาจะเริ่มจากการผ่าตัด ครั้งแรกเข้าไปตัดชิ้นเนื้อจากไตทั้ง 2 ข้างมาตรวจ รวมทั้งต่อมน้ำเหลืองบริวเณใกล้เคียง หลังการผ่าตัดจะให้ combination chemotherapy (Vincristine + Dactinomycin) แล้วตามด้วยการผ่าตัดครั้งที่ 2 (second look operation) เพื่อตัด tumor ที่เหลือออกให้หมด โดยเก็บเนื้อไตส่วนดีทั้ง 2 ข้างไว้ให้มากที่สุด การให้ยาเคมีบำบัดและรังสีรักษาหลัง second look operation ขึ้นกับการตอบสนองต่อการรักษาในช่วงแรก จากการศึกษาพบว่าประมาณ 10% ของผู้ป่วยที่มี bilateral tumor เป็น unfavorable histology ซึ่งควรจะให้ aggressive chemotherapy and radiotherapy

รูปที่ 3. Portal covering the tumor bed. The whole spine is included to prevent scoliosis.

Radiation Treatment Technique ในผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้ของการให้รังสีรักษา ตาม NWTS-5 protocol แนะนำว่าควรเริ่มฉายรังสีภายใน 10 วัน หลังการผ่าตัด เพราะการ delay radiation จะ increase risk of relapse (NWTS-2, 3 study)

· Target Volume

1. Tumor bed irradiation ใช้ในกรณีที่ residual tumor มีเฉพาะบริเวณ flank หรือมีแต่ renal hilar lymphadenopathy ในการวางแผนการรักษาจะต้องใช้ preoperative CT scan หรือ IVP โดยให้บริเวณที่ฉายครอบคลุมขอบเขตของไตและก้อนเนื้องอก โดยมี margin อย่างน้อย 1 cm, ทาง medial boarder จะให้ครอบคลุม vertebral bodies ในระดับนั้น ๆ เพื่อลดโอกาสในการเกิด scoliosis

2. Extended field include areas of diffuse involvement เช่น Paraaortic lymph node

3. Total abdominal irradiation ใช้ในกรณีที่มี diffuse peritoneal seeding หรือมี gross tumor spillage within the abdominal cavity ระหว่างการผ่าตัด หรือมี preoperative intraperitoneal rupture, โดยบริเวณที่ฉายจะครอบคลุมจากขอบบน คือ diaphragmatic domes ไปถึงขอบล่างที่บริเวณขอบล่างของ obturator foramen โดยปิดบริเวณ femoral head ไม่ให้โดนรังสี เพื่อลด late complication

4. Whole lung irradiation จะครอบคลุมปอดทั้ง 2 ข้าง โดยให้ขอบบนอยู่เหนือไหปลาร้าทั้ง
2 ข้าง เพื่อให้คลุมขั้วปอด ลงไปจนถึงระดับของกระดูกสันหลัง L1 และ shield บริเวณ shoulder girdle, whole lung irradiation จะพิจารณาในรายที่มีการแพร่กระจายของโรคไปที่ปอด

· Beam : Co-60, Linac 4-6 MV photon

· Dose : 180 cGy/ fraction, 1 fraction/day (ในกรณีที่บริเวณที่ฉายแสงกว้าง เช่น total abdomen จะลดปริมาณรังสีเป็น 150 cGy/fraction,1 fraction/day

: Total dose 1080 cGy/6F และในบริเวณที่เป็น bulky residual disease ให้เพิ่มอีก 1080 cGy/6F

: สิ่งที่ต้องระวังเสมอคือปริมาณรังสีที่ไตดีในด้านตรงข้าม และปริมาณรังสีที่ตับได้รับโดยทั่วไปเราจะกำหนดให้ มากกว่า 1/3 ของไต ด้านตรงข้ามจะต้องได้รับปริมาณรังสีไม่เกิน 1440 cGy และมากกว่าครึ่งหนึ่งของตับที่ปกติ จะต้องได้รับปริมาณรังสีไม่เกิน 1980 cGy

: สำหรับ Whole lung irradiation จะให้ 1200 cGy/8 fraction ถ้าพบว่ายังมี localised lesion ในปอดอยู่ 2 สัปดาห์ หลังจากที่ฉายแสง อาจจะพิจารณาผ่าตัดออกหรือเพิ่มรังสีเฉพาะบริเวณก้อนอีก 750 cGy/5 fraction

: กรณีของ Brain metastasis และ Bone metastasis จะให้ 3060 cGy/ 3.5 สัปดาห์

Table 8. Survival at 4 years, NWTS-3 (adapted from D' Angio et al. 1989a and NWTS Committee 1991) Stage/histology Percent alive

I/FH 97
II/FH 94 III/FH 88
IV/FH 82
L/ANA 89
II-IV/ANA 54
All/CCSK 75
All/RTK 25

รูปที่ 4 แสดงขอบเขตของการฉาย whole lung irradiation และ shield บริเวณ shoulder joints (Inspiratory film).
รูปที่ 5 แสดงขอบเขตของการฉาย whole abdominal irradiation และ shield บริเวณไตทั้ง 2 ข้าง

NEUROBLASTOMA

Definition

- Neuroblastoma เป็นเนื้องอกของ Sympathetic ganglia โดยมีเซลต้นกำเนิดมาจาก neuroblast cell Natural history

- เป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยเป็นอันดับ 3 ของมะเร็งในเด็กในประเทศอเมริกา15 โดยพบประมาณ 8-10% ของมะเร็งในเด็กอายุต่ำกว่า 15 ปี

- Neuroblastoma เป็น malignant tumor ที่พบได้บ่อยที่สุดใน early childhood (อายุเฉลี่ยที่พบประมาณ 22 เดือน และพบประมาณครึ่งหนึ่งของมะเร็งที่พบในเด็กอายุน้อยกว่า 1 เดือน) อุบัติการณ์ในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ในปี 2539 พบ 10 รายในผู้ป่วยมะเร็งในเด็ก 103 ราย

- ตำแหน่ง - สามารถพบในตำแหน่งใดก็ได้ตามแนวทางของ sympathetic nervous systemโดยตำแหน่งที่พบได้บ่อยที่สุดคือ ต่อมหมวกไต (Adrenal medulla ประมาณ 35-40%)รองลงมาคือ paraspinal gaugia ใน abdomen หรือ pelvis (25%)

- สาเหตุ - พบว่ามีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของโครโมโซมคู่ที่ 1, 17 โดย 70% ของผู้ป่วย พบมี deletion ของ shortarm ของโครโมโซมคู่ที่ 1 20% ของผู้ป่วย พบมี deletion ของ longarm ของโครโมโซมคู่ที่ 1, 17

- เนื่องจากโอกาสในการรักษาให้หายขาดจะสูงเมื่อพบโรคในระยะต้น ๆ จึงมีการทำ Screening neuroblastoma ในเด็ก การทำ screeing ได้เริ่มต้นในประเทศญี่ปุ่น โดยการตรวจหาระดับของ catecholamine metabolites ในปัสสาวะ ต่อมาได้มีการศึกษาใน North America โดยทำ screening ใน เด็กอายุ 3 สัปดาห์ และ 6 เดือน โดยพบว่าผู้ป่วย neuroblastoma ที่วินิจฉัยได้จากการทำ screening เป็น ผู้ป่วยที่มี favorable characteristies และอาจจะไม่มีอาการทางคลีนิกเลยก็ได้ เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมี spontaneous regression ของตัวเนื้องอก ในขณะเดียวกันพบว่า อุบัติการณ์ของ advanced stage neuroblastoma ไม่ได้ลดน้อยลง ดังนั้นผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่า การทำ screening ในเด็กอายุ 3 สัปดาห์ และ 6 เดือน ไม่ช่วยลด morbidity และ mortality จาก neuroblastoma

Histopathology

- Neuroblastoma เป็นเนื้องอกในกลุ่ม small round blue cell tumor ในเด็ก แบ่งลักษณะทางพยาธิสภาพตาม maturationของ cell เป็น 3 ชนิด ใหญ่ ๆ คือ

1. Neuroblastoma เป็น cell type ที่มี maturation ของเซลน้อยที่สุด

2. Ganglioneuroblastoma

3. Ganglioneuroma เป็น cell type ที่มี maturation ของเซลมากที่สุด

พบว่าผู้ป่วย neuroblastoma บางราย โดยเฉพาะในรายที่อายุน้อย ๆ หรือ infant และเป็น Stage IVs คือมี limited involvement ของ primary tumor ร่วมกับมีการแพร่กระจายของโรคไป skin, liver และ/หรือ bone marrow ผู้ป่วยกลุ่มนี้ อาจมี spontaneous regression ของ tumor ได้เอง โดย neuroblast cell จะ mature ไปเป็น ganglioneuroma

เนื่องจากลักษณะทาง molecular biology มีผลต่อการพยากรณ์ของโรค จึงได้มีการแบ่ง grading system โดย shimada และคณะ โดยดูลักษณะทาง histology 3 แบบ 1. Stromal development 2. Neuroblastic differentiation 3. Mitosis-karyorrhexis index of neuroblastic cells โดยใช้ลักษณะทาง histology ร่วมกับอายุของคนไข้ จะแบ่งคนไข้เป็น favorable และ unfavorable prognostic groups15

Clinical Presentation

ประมาณ 70% ของผู้ป่วยจะมาพบแพทย์ในระยะที่โรคมีการแพร่กระจายแล้ว (disseminated disease) ซึ่งต่างกับ Wilms' tumor ซึ่งมีผู้ป่วยเพียงประมาณ 15-20% เท่านั้นที่จะมาในระยะที่โรคแพร่กระจาย อาการนำของผู้ป่วยจะขึ้นกับตำแหน่งของเนื้องอกและระยะของโรคเป็นสำคัญ

1. Localized Symptoms

ขึ้นกับตำแหน่งของ primary tumor เป็นสำคัญ อาการที่พบได้บ่อย ได้แก่ large abdominal mass, เนื่องจากต่อมหมวกไตเป็นตำแหน่งที่พบได้น้อยที่สุด ในผู้ป่วยที่มี paraspinal tumor อาจมาพบแพทย์ด้วยเรื่อง paralysis เนื่องจากเนื้องอกมีการลุกลามผ่าน neural foramen เข้าไปใน spinal canal ("dumbbell tumor")

2. Systemic Symptoms

เนื่องจากเด็กส่วนใหญ่จะมาพบแพทย์ในระยะที่โรคมีการแพร่กระจาย ดังนั้นจึงมักพบอาการทั่ว ๆ ไปร่วมด้วย ได้แก่ ไข้, อ่อนเพลีย, น้ำหนักลด, ซีด, failure to thrive และอาจพบอาการและอาการแสดงจาก catecholamine production เช่น flushing, headache, tachycardia

3. Metastatic Symptoms

อาการและอาการแสดงขึ้นกับตำแหน่งที่โรคมีการแพร่กระจายไป ตำแหน่งที่พบได้บ่อย ๆ ได้แก่ ต่อมน้ำเหลือง, ไขกระดูก, กระดูก, ตับ

รูปที่ 6. Common locations of neuroblastoma. The first percentage is the overall proportion of cases at the site. The numbers in parentheses are the percentage of cases at a given site in children £ l year of age of and > l year of age3.

Diagnostic Workup

1. Blood chemistry

2. Plain radiograph

ใน plain film ของ abdomen อาจพบลักษณะเป็น calcified mass ในท้องซึ่งใน Neuroblastoma พบได้มากกว่า 50% ในขณะที่ใน Wilms’ tumor จะไม่ค่อยพบ calcification
- ใน Chest x-ray อาจพบ intrathoracic mass ใน posterior mediastinum

3. Intravenous Pyelography (IVP) เพื่อแยก Neuroblastoma กับ Wilms’ tumor โดยที่ Neuroblastoma เป็นก้อนใน adrenal medulla ซึ่งเป็น structure ที่อยู่นอกไตจะกดเบียด pelvicalyceal system แบบ extrinsic pressure ในขณะที่ Wilms’ tumor เป็นก้อนในไต จะทำให้มี distortion ของ pelvicalyceal system แบบ intrinsic pressure

4. Computerired Tomography (CT), Magnetic Resonance Imaging (MRI) เพื่อดูขนาด,ตำแหน่ง และขอบเขตของก้อน tumor

5. Bone marrow examination เป็นการตรวจที่จำเป็นใน neuroblastoma เพราะไขกระดูกเป็นตำแหน่งที่มีการแพร่กระจายของโรคไปได้บ่อย โดยลักษณะของเซลจะพบเป็น small round
cell โดยมักมีการเรียงตัวเป็นกลุ่ม (characteristic pseudorosette)


6. Urine VMA (Vanilly Mandelic Acid) , HVA (Homovanillic Acid) เพื่อตรวจ urine catecholamine level
7. Bone scan, Bone survey เพื่อดูว่ามีการแพร่กระจายของโรคไปที่กระดูกหรือไม่

8. MIBG scan (I131 - metaiodo benzylguanidine) เพื่อดู all metastatic site พบว่ามี sensitivity ถึง 90%, MIBG เป็น norepinephrine analog ซึ่งจะถูก absorb และ store ใน NB tissue เมื่อนำมา lebel ด้วย Radioactive iodine จะใช้เพื่อ imaging ซึ่งพบว่าบางครั้งจะสามารถแสดงตำแหน่งของรอยโรคที่ไม่สามารถตรวจพบด้วยเทคนิคอื่น ๆ มีรายงานการศึกษา โดยการใช้MIBG-I131 เพื่อหวังผลในการรักษาพบว่า สามารถช่วยบรรเทาอาการได้

9. Liver scan

10. Serum NSE (Neurone Specific Enolase)

11. DNA ~ n - myc protooncogene

Prognostic factor

1. Age ในผู้ป่วยที่อายุน้อย prognosis จะดีกว่า

2. Stage

3. Histopathology, Degree of maturation Ganglioneuroma จะดีกว่า Ganglioneuroblastoma

ซึ่งจะดีกว่า Neuroblastoma เพราะ maturation จะน้อยลงตามลำดับ

4. Site of tumor

5. Biologic marker – การเพิ่มสูงของระดับ serum ferritin, NSE (Neuron-Specific Enolase),serum LDH และ level of VMA, HVA จะมีการพยากรณ์ของโรคที่ไม่ดี, DNA ploidy พบว่า
hyperdiploid tumor DNA จะมีการพยากรณ์โรคดี N-Myc oncogene amplification จะมีการพยากรณ์โรคแย่กว่า ตลอดจนระดับของ P-glycoprotein ซึ่งเป็น protein จาก Multidrug
resistant gene ซึ่งจะทำให้มีผลการรักษาที่ไม่ดี

Staging

Evans Staging of Neuroblastoma

Stage Description

I Tumor confined to the organ or structure of origin

II Tumors extending in continuity beyond the organ or structure of origin but not crossing the midline Regional lymph nodes on the homolateral side may be involved*

III Tumors extending in continuity beyond the midline Regional lymph node groups may be involved bilaterally

IV Remote disease involving skeleton, organs, soft tissues, or distant lymph node groups

IV-S Patients who would otherwise be Stage I or II but who have remote disease confined only to one or more of the following sites; liver, skin, or bone marrow (without radiographic evidence of bone metastases on complete bone survey) Pediatric Oncology Group Staging for Neuroblastoma

Stage Description

Stage A Complete gross resection of primary tumor, with or without microscopic residual; intracavitary lymph nodes, not adhered to and removed with primary (nodes adhered
to or within tumor resection may be positive for tumor without upstaging patient to

Stage C). If primary in abdomen or pelvis, liver is histologically free of tumor.

Stage B Grossly unresected primary tumor; nodes and liver same as Stage A

Stage C Complete or incomplete resection of primary; intracavitary nodes not adherent to primary histologically positive for tumor; liver as in Stage A

Stage D Any dissemination of disease beyond intracavitary nodes (i.e., extracavitary nodes, liver, skin, bone marrow, bone)

Stage D (S) Evans stage IV-S International Neuroblastoma Staging System

Stage I Localized tumor confined to the area of origin ; complete gross excision, with or without microscopic residual disease; identifiable ipsilateral and contralateral lymph nodes negative microscopically.

Stage II A Unilateral tumor with incomplete gross excision; idenfiable ipsilateral and contralateral lymph node negative microscopicallly.

Stage II B Unilateral tumor with complete or incomplete gross excision; with positive ipsilateral regional lymph nodes; identifiable contralateral lymph nodes negative microscopically.

Stage III Tumor infiltrating across the midline with or without regional lymph nodes involvement; or unilateral tumor with contralateral regional lymph nodes involvement; or midline tumor with bilateral regional lymph nodes involvement.

Stage IV Dissemination of tumor to distant lymph node, bone, bone marrow, liver, and or other organs ( except as defined in stage IVS )

Stage IVS Localized primary tumor as defined for stage I or II with dissemination limited to liver, skin, and/or bone marrow.



Table 9 Clinical/Biological Risk Groups of Neuroblastoma

Characteristic

Low Risk

Intermediate Risk

High Risk

Age

Stage

N-myc

DNA ploidy

TRKA Expression

1p LOH

< 1 yr

1, 2, 4S

Nonamplified

Hyperdiploid

Near triploid

High

Absent

³ 1 yr

2B, 3, 4

Nonamplified

Near diploid

Near Tetraploid

Variable

± present

>1 yr

3 or 4

Amplified

Near diploid

Tetraploid

Low

± present


(Table from reference 25)

Abbreviation: TRKA Expression - Expression of nerve growth factor receptor, 1 p LOH – Loss of Heterozygosity of short arm of chromosome 1 General management Modality of treatment

1. Surgery

1.1 To obtain tissue for oragnosis or biological studies.

1.2 Complete excision

1.3 Surgical debulking

1.4 Palliative surgery

1.5 Second look operation

2. Radiation

2.1 Adjuvant postoperative radiation

2.2 Palliative Radiation

3. Systemic chemotherapy

การรักษา

เราจะแบ่งผู้ป่วยตามการพยากรณ์ของโรคเป็น 3 กลุ่มใหญ่ ๆ (ตารางที่ 9)

1. Low-Risk patients

Localized resected INSS stage I การผ่าตัดเพียงอย่างเดียวจัดเป็นการรักษาหลักในผู้ป่วยกลุ่มนี้

Partially resected INSS Stage IIA และ Infants with regional disease INSS Stage IIB, III การรักษา
จะเป็นการผ่าตัดแล้วตามด้วย first-line chemotherapy ก่อน ในกรณีที่ไม่มี complete response จะเปลี่ยนมาให้เป็น second-line chemotherapy ซึ่งถ้ายังไม่มี complete response อีก จึงจะให้เป็น Radiation treatment

Infants with Stage IVs เนื่องจากผู้ป่วยในกลุ่มนี้สามารถมี Spontaneous regression ของโรคได้เอง ดังนั้นการเฝ้าติดตามอย่างใกล้ชิด โดยยังไม่ต้องให้การรักษาใด ๆ อาจจะเพียงพอในผู้ป่วยที่ค่อนข้างสบายดีและไม่มีอาการใด ๆ แต่ถ้าผู้ป่วยมีอาการ การให้รังสีปริมาณต่ำ ๆ หรือยาเคมีบำบัดจะช่วยลดอาการของผู้ป่วยได้อย่างไรก็ตาม Evans และคณะได้รายงานผลการรักษาค่อนข้างดีในผู้ป่วย INSS Stage I, IIA, IIB และ IVS โดยไม่ได้รับการรักษาใด ๆ ตามหลังการผ่าตัด

2. Intermediate Risk patients

ได้แก่ - คนไข้ที่อายุมากกว่า 1 ปี และมี INSS stage IIB, III

- คนไข้ที่อายุน้อยกว่า 1 ปี และมี INSS stage IV

การรักษาจะให้เป็นยาเคมีบำบัดที่ค่อนข้าง aggressive ร่วมกับรังสีรักษาในคนไข้ที่มี positive lymph node โดยการศึกษาของ POG (Pediatric Oncology Group) พบว่ามี survival benefit ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ที่ได้รับรังสีบริเวณเนื้องอกและต่อมน้ำเหลืองข้างเคียง

3. High Risk Patients

ได้แก่คนไข้ที่อายุมากกว่า 1 ปี และมี INSS stage IV หรือ stage III ที่มี unfavorable biologic cheracteristic เช่น

N-myc amplification
Low or absent TRKA expression
Loss of heterozygosity ของ chromosome 1p และ 14 q
Diploid DNA
ผู้ป่วยในกลุ่มนี้การรักษาหลักเป็น multiagent chemotherapy ร่วมกับ myeloablative chemoradiation with bone marrow rescue บทบาทของ local radiation ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังไม่เป็นที่แน่ชัด โดยพบว่ารังสีรักษาจะช่วยให้การควบคุมโรคบริเวณเฉพาะที่ดีขึ้น แต่อย่างไรก็ตามปัญหาหลักของผู้ป่วยกลุ่มนี้คือ การแพร่กระจายของโรคไปในอวัยวะอื่น ๆ มากกว่า

Radiation treatment technique

· Target volume : entire tumor bed plus 2 cm margin

· Beam : ขึ้นกับตำแหน่งของก้อน

· Dose : ปริมาณรังสีที่ใช้ขึ้นกับอายุของเด็กด้วย แต่ส่วนมากพบว่าปริมาณรังสีมากกว่า 2500 cGy จะ improve local control โดยให้ initial field 1500 cGy แล้วลด field boost เฉพาะ primary lesion อีก 500-1000 cGy

: ในหลายการศึกษาพบว่าปริมาณรังสี 900-1800 cGy จะให้ local control residual microscopic and gross disease ใน infant ที่ได้รับ limitted volume RT ใน early stage

: Dose/Fraction ~ 150-200 cGy/F/D ขึ้นกับขนาดและตำแหน่งของ field ที่ฉายแสง

RETINOBLASTOMA

Definition

- Retinoblastoma เป็นมะเร็งบริเวณจอประสาทตา (retina) ซึ่งมีเซลต้นกำเนิดจาก neuroepithelial cell ในชั้น retina ของตา

Epidemiology & Natural History

- Retinoblastoma เป็น most common malignant intraocular tumor ในเด็ก โดยอุบัติการณ์ของโรคพบประมาณ 1 : 15,000- 18,000 livebirths อุบัติการณ์ในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ ในปี 2539 พบ 7 ราย ใน ผู้ป่วยมะเร็งในเด็ก 103 ราย อุบัติการณ์ของโรคไม่แตกต่างกันตามเพศและเชื้อชาติ ตาซ้ายกับตาขวาพบได้ไม่แตกต่างกัน

- 20-30% ของผู้ป่วยเป็น Bilateral disease ซึ่งอาจจะพบพร้อมกันทั้ง 2 ข้าง หรือพบทีละข้างก็ได้, ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 3 ขวบ

- พบว่า Retinoblastoma มีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของ gene ใน long arm ของ chromosome คู่ที่ 13 [13 q 14] ซึ่งเป็น tumor suppressor gene มีชื่อว่า Retinoblastoma gene (RB gene) โดย Knudson เป็นผู้ค้นพบและอธิบายการเกิดโรคนี้ เขาอธิบายจาก “Two-hit hypothesis” ในผู้ป่วยที่มีประวัติของ retinoblastoma ในครอบครัว (familial RB) จะมี one-mutant gene (one “hit”) ตั้งแต่ปฏิสนธิ และเมื่อเซลใดเซลหนึ่งได้รับ somatic mutation (second “hit”) ในภายหลังก็จะทำให้เกิดเป็น tumor ได้ ใน ขณะที่ Sporadic RB หรือผู้ป่วยที่ไม่มีประวัติของโรคในครอบครัว จะมี gene ปกติตั้งแต่ปฏิสนธิ แล้วจึงมี two somatic mutation เกิดขึ้นในภายหลังจึงทำให้เกิดเป็นโรค ซึ่งโอกาสเกิด somatic mutation ทั้ง 2 gene จะไม่สูงนัก ในผู้ที่มีประวัติของ retinoblastoma ในครอบครัวจึงมีโอกาสเกิดโรคได้สูง

- พบว่าในผู้ป่วยใหม่จะมี family history ของ RB ประมาณ 10% ผู้ป่วยอีก 90% ไม่มี family history ของโรค (sporadic case) และในกลุ่มนี้พบว่า 20-30% เป็น bilateral disease ซึ่งเป็น Heriditary เกือบทั้งหมด 70-80% เป็น unilateral ซึ่งประมาณ 10% เป็น Heriditary ตามแผนผังจะเห็นว่า Heriditary form จะพบประมาณ 40% ของผู้ป่วยทั้งหมด

New Patient
10% Positive Family History 90% No Family History

20-30% 70-80%
Bilateral Unilateral
10% 20-30% 10% 60-70%

OF TOTAL Bilateral, Bilateral, Unilateral, Unilateral,

POPULATION  Heritable Heritable Heritable Non-Heritable Bilateral Unilateral

Heritable Non-Heritable

แผนผังแสดงเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่เป็น Unilateral และ Bilateral Disease และเปอร์เซ็นต์ของ Heriditary และ Non Heriditary

Histopathology

ลักษณะทางพยาธิวิทยาของ retinoblastoma ประกอบด้วย Small round cell หรือ polygonal cell with scanty cytoplasm and relatively large densely staining nucleus

Clinical Presentation

ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมาพบแพทย์ก่อนอายุ 3 ปี ส่วนในกรณีที่เป็น bilateral disease จะพบในอายุเฉลี่ย ที่ต่ำกว่า (อายุเฉลี่ยใน bilateral disease คือ 11 เดือน ในขณะที่อายุเฉลี่ยใน Unilateral disease คือ 24 เดือน)

สาเหตุที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์มากที่สุด ได้แก่ white pupillary light reflex (leukokoria or Cat's eye reflex) โดยบางครั้งพ่อแม่อาจจะสังเกตลักษณะผิดปกติจากรูปถ่ายที่มีการสะท้อนแสงแฟลชที่ตาเป็นสีขาวอาการอื่นที่อาจนำผู้ป่วยมาพบแพทย์คือ unexplained strabismus ซึ่งพบว่าในกรณีนี้จะต้องนึกถึงretinoblastoma ด้วยเสมอ จนกว่าจะพิสูจน์ว่าไม่ใช่ ในบางรายที่มี family history ของ retinoblastoma ก็อาจตรวจพบใน routine check up

การตรวจร่างกายจะต้องตรวจ entire retinal surface ของตาทั้ง 2 ข้าง เพื่อดูว่าเป็น multiple tumorหรือ bilateral tumor หรือไม่, การตรวจต่อมน้ำเหลืองบริเวณข้างเคียงมักพบว่าปกติ ยกเว้นในกรณีที่เป็นmassive disease หรือมี orbital recurrence

นอกจากนั้นควรทำ neurologic examination เนื่องจากลักษณะการดำเนินของโรคอาจมีการแพร่กระจายไปใน CNS ทาง optic nerve ได้ และเพื่อ rule out trilateral retinoblastoma ซึ่งประกอบด้วย bilateral retinoblastoma และ intracranial tumor โดยตำแหน่งที่พบได้บ่อยคือ pineal region และ histology ที่พบบ่อยคือ PNET (Primitive Neuroectodermal Tumor) อย่างไรก็ตาม intracranial tumor อาจพบที่ sella หรือ suprasellar region และอาจเป็น presenting symptom นำมาก่อนเนื้องอกในตา หรืออาจจะพบเนื้องอกในตาข้างเดียวก็ได้ 26 อุบัติการณ์ที่พบประมาณ 1-5% ในเด็กที่เป็น hereditary bilateral RB

การตรวจทางรังสี ได้แก่ การทำ CT scan หรือ การทำ MRI both eyes and orbit เพื่อดู Intraocular และExtracular extension ส่วนการตรวจเพิ่มเติมอย่างอื่น เช่น Bone marrow aspiration และ biopsy หรือการตรวจ CSF cytology

 

รูปที่ 7. Child exhibiting leukokoria in the left eye, the most common presenting sign of Retinoblastoma Solitary tumors, less than 4 disc diameters (DD) in size, at or behind the equator.
B. Multiple tumors, none larger than 4 DD in size, all at or behind the equator.

Group 2: Favorable

A. Solitary tumor, 4-10 DD in size, at or behind the equator.

B. Multiple tumor, 4-10 DD in size, all at or behind the equator.

Group 3: Doubtful

A. Any lesion anterior to the equator.

B. Solitarytumors, larger than l0 DD in size, behind the equator.

Group 4: Unfavorable

A. Multiple tumors, some larger than l0 DD.
B. Any lesion extending anterior to the ora serrata.

Group 5: Very unfavorable

A. Massive tumors involving more than half of the retina.
B. Vitreous seeding.

The St. Jude Children’s Research Hospital staging system of retinoblastoma

Stage

I Disease confined to the retina

II Disease confined to the globe (including vitreous seeding, extension to the optic nerve head and/or choroid, and extension to emissary veins, ora serrata, iris, or anterior chamber)

III Regional Extraocular extension (including extension through the sclera and/or beyond the cul end of the optic nerve)

IV Distant metastases (i.e., brain, blood-borne, bone marrow, soft tissues) Treatment

จุดประสงค์ของการรักษา นอกจากหวังผลหายขาดแล้ว ยังต้องนึกถึงการ preserve eye และ visionเป็นสำคัญด้วย

การรักษาประกอบด้วย

1. Surgery - Local therapy - Photocoagulation

- Cryotherapy

- Radioactive Plaque application

- Enucleation

- Exenteration

2. Radiotherapy - RT alone curative
palliative
- Postoperative Radiotherapy

3. Chemotherapy

หลักการรักษาจะพยายาม preserve eye ไว้ถ้าสามารถทำได้ โดยการให้การรักษาเป็นแบบ local treatment ด้วยการผ่าตัด ในกรณีที่ก้อนมีขนาดเล็ก ไม่มี multifocal disease และไม่มี vitreous seeding ส่วนการให้ local treatment ด้วย Radiotherapy จะใช้ในกรณีที่

- multifocal tumor

- large tumor

- lesion ใกล้ macular, optic nerve

- vitreous seeding

ในผู้ป่วยที่เป็น Intraocular tumor มีรายงานจาก abramson ว่าให้ 75% cure โดย radiation treatment อย่างเดียว และ 90% cure โดย radiation treatment ร่วมกับ supplemental cryotherapy

ในกรณีที่โรคเป็นมากไม่สามารถ preserve eye ได้ก็จะทำ Radical Surgery ด้วย Enucleation หรือExenteration แล้วอาจให้ Postoperative Radiation เมื่อมีข้อบ่งชี้ เช่น gross or microscopic residual disease, extraocular disease หรือมี optic nerve invasion

ในกรณีที่เป็น Bitateral disease จะพยายาม preseve eye อย่างน้อย 1 ข้าง โดยข้างที่เป็นมากจะทำenucleation ส่วนข้างที่เป็นน้อยจะใช้ radiation treatment ยกเว้นในกรณีที่ preserve eye ไม่ได้จริง ๆ จึงจะพิจารณาเป็น bilateral enucleation

รูปที่ 8. Representation of an infant's eye demonstrating several critical relationships between the globe and bony landmarks and lens and retinal anatomy

Radiation Treatment Technique

สิ่งที่สำคัญมากที่ต้องระมัดระวังในการให้รังสีรักษาในเด็ก คือ Positioning and immobilization โดยเฉพาะในRetinoblastoma ซึ่งพบในเด็กเล็ก โดยมากมักจะต้องให้ deep sedation หรือ daily anesthesia โดยทั่วไปเราต้องการให้ตาอยู่ใน central position แต่เนื่องจากเรามักไม่สามารถควบคุมได้ในเด็กเล็ก ในสถาบัน retinoblastoma center ใน utrecht และ St. Bartholomew’s Hospital ใน London มีการใช้ low vacuum contact lens วางบน cornea และควบคุมให้ตาอยู่ใน central position โดยใช้ magnetic fixation นอกจากนั้นในการฉายรังสีจะต้องระวังปริมาณรังสีที่ lens ตาอีกข้างหนึ่งจะได้รับด้วย

· Target volume - ครอบคลุม entire anatomic extent of the retina จนถึง ora serrata ทางด้านหน้า เนื่องจาก

ผู้ป่วยส่วนมากจะมี multiple tumors แต่ในขณะเดียวกันจะต้องหลีกเลี่ยง posterior

capsule ของ lens ด้วย

- Wide field ครอบคลุม orbit ทั้งหมด หรือ extend field ครอบคลุม optic nerve หรือการ

ให้ full cranial or craniospinal irradiation ในกรณีที่มี brain or dural extension

ในกรณีที่เนื้องอก invade optic nerve โดยเฉพาะถ้ามี invasion มากกว่า10-12 mm ของ optic nerve ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ central retinal artery and vein เข้าและออกเส้นประสาท ซึ่ง tumor อาจจะลุกลามเข้าไปใน subarachnoid space และกระจายไปใน cerebrospinal fluid ได้ การฉายรังสีอาจจะพิจารณาให้ครอบคลุม whole cranium หรือ whole CSI

· Techniques - single anterior field ร่วมกับ divergent “hanging” central lens block

- single lateral field ลักษณะเป็น D-shaped lateral field โดยให้ field ครอบคลุม entire

retinal surface, vitreous และ 10 mm ของ anterior optic nerve ในขณะที่ protect

radiosensitive structure ของตา

- Two-field technique (anterior and lateral)

· Beam - Co-60, Linac 4-6 MV

- Electron beam

· Dose - 180-200 cGy/F/D

- Total dose 4000-4500 cGy/4-5 weeks ในกรณีที่ก้อนใหญ่ หรือมี vitrous seeding

จะเพิ่ม dose เป็น 4800-5400 cGy/5-6 weeks

ยาเคมีบำบัด

บทบาทของยาเคมีบำบัดใน retinoblastoma ค่อนข้างน้อยกว่าใน neuroblastoma หรือ wilms’ tumor ทั้งนี้เนื่องจากลักษณะการดำเนินโรคจะเป็น locoregional มากกว่า systemic การให้การรักษาเฉพาะที่จะสามารถควบคุมโรคและให้ survival ถึง 90% ในคนไข้ที่โรคยัง confine to globe

ปัจจุบันประสิทธิภาพของยาเคมีบำบัดดีขึ้นและเริ่มมีบทบาทใน Retinoblastoma มากขึ้น รวมถึง early stage โดยการใช้เป็น chemoreduction ร่วมกับ focal therapy เพื่อหวังผลที่จะเก็บรักษาตาไว้ และช่วย

delay external beam radiation การให้ chemoreduction อาจพิจารณาร่วมกับ focal therapy ได้แก่

cryotherapy, plaque radiotherapy หรือการใช้ thermotherapy ซึ่งเป็นวิธีการรักษาที่เพิ่งจะเริ่มนำมาใช้ใน retinoblastoma และพบว่าได้ผลค่อนข้างดีในการควบคุมโรคเฉพาะที่ เพื่อช่วยลดการใช้ aggressive surgery และการฉายแสง 31, 32, 33

บทบาทของยาเคมีบำบัดอาจมีที่ใช้ใน extraocular disease หรือ locally advanced disease โดยให้ร่วมกับรังสีรักษา เพื่อเพิ่ม response หรือลด dose หรือ treated volume

นอกจากนั้นยาเคมีบำบัดยังมีที่ใช้ในผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของโรคไปยังอวัยวะอื่น ๆ (distant metastasis) หรือมีการกลับเป็นซ้ำของโรคเฉพาะที่ (recurrent disease) ซึ่งอาจหวังผลเพียงบรรเทาอาการ (palliation) หรือให้เป็น high dose chemotherapy ร่วมกับ bone marrow transplantation

Follow up

เนื่องจาก recurrence disease มักพบในช่วง 3 ปีแรกหลังการรักษา การตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดจึงมีความสำคัญ โดยแนะนำว่าควรทำ EUA (Examination Under Anesthesia) ทุก 2-3 เดือน ในช่วงปีแรก, ทุก 3-4 เดือน ในช่วงปีที่ 2 และทุก 6 เดือน จนเด็กอายุประมาณ 5 ปี หลังจากนั้นผู้ป่วยก็ควรมาพบแพทย์และตรวจร่างกายทุก 1-2 ปี ตลอดชีวิต เนื่องจากมีโอกาสเกิด second malignancy ได้

- 35 -

Complication

Cataract development
เนื่องจากเลนส์ตาเป็น structure ที่ค่อนข้างไวต่อรังสี TD 5/5 (Tolerance dose ที่ทำให้เกิด complication 5% ใน 5 ปี) ของ lens ตา ประมาณ 600 cGy สำหรับ fractionation radiation

Decrease tear production
โดยทั่วไปจะจำกัดปริมาณรังสีที่ต่อมน้ำตาประมาณ 4500-5000 cGy ใน 4.5-5 สัปดาห์

Retinal vascular injury
โอกาสเกิด retinopathy และ vitreous hemorrhage จะสูงเมื่อปริมาณรังสีมากกว่า 50-60 Gy

Bone growth abnormalities
กระดูกบริเวณหน้าส่วนที่ได้รับรังสี จะมีการเจริญเติบโตน้อยกว่าส่วนที่ไม่ได้รับรังสี จะทำให้มีปัญหาทาง cosmetic ได้

Secondary neoplasm
มีรายงานจากหลายการศึกษาพบว่าอุบัติการณ์ของการเกิด secondary malignancy ในผู้ป่วย retrnoblastoma สูงขึ้นอย่างชัดเจน; Draper และคณะรายงานอุบัติการณ์ของ secondary malignancy 2% ที่ 12 ปีหลังจากการได้รับวินิจฉัยว่าเป็น retinoblastoma27 Abramson และคณะรายงานอุบัติการณ์สูงถึง 30-50% ที่ 20 ปี ในคนไข้ retinoblastoma ที่ได้รับรังสีรักษา28 และ Abramson ได้ทำ retrospective review ในผู้ป่วย bilateral retinoblastoma 816 ราย พบว่าในเด็กที่อายุน้อยกว่า 1 ปี และได้รับรังสีรักษา จะมีอุบัติการณ์ของ secondary malignancy สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับเด็กที่ได้รับรังสีรักษาหลังอายุ 1 ปี หรือไม่ได้รับรังสีดังนั้นการพิจารณาการรักษาด้วยรังสีในเด็กที่อายุน้อยกว่า 1 ปี จะต้องชั่งน้ำหนักระหว่างประโยชน์ที่จะได้รับกับภาวะแทรกซ้อนที่อาจจะเกิดขึ้นได้ 29

Result of Treatment

GROUP

STANFORD 1956-1974 EYES SAVED/ TOTAL (%)*

UTRECHT 1971-1981 EYE SAVED/ TOTAL (%)+

TOTAL % CURED

I

II

III

IV

V

TOTAL

7/8 ( 88 )

3/5 ( 60 )

7/8 ( 88 )

0/2 ( - )

5/15 ( 33 )

22/38 ( 58 )

14/14 ( 100 )

9/9 ( 100 )

10/12 ( 83 )

11/14 ( 79 )

0/5 ( - )

44/54 ( 81 )

95

86

85

69

25

80

* median follow up of 10 years
+ median follow up of 6 years

รูปที่ 9 แสดงเทคนิคการฉายแสงในผู้ป่วย Retinoblastoma (anterior and lateral wedge pair technique)

สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา ฝ่ายรังสีวิทยา โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ 1873 ถนนพระราม4 ปทุมวัน กรุงเทพฯ 10330
WEBMASTER CHULACANCER@YAHOO.COM

จำนวนคนเข้าใช้งาน

5 3 3 6 2 2 6

ข้อมูลในเว็บ chulacancer.net นี้เป็นข้อมูลเชิงวิชาการ การนำไปใช้รักษาผู้ป่วยแต่ละรายอาจมีความแตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย สาขารังสีรักษา
และมะเร็งวิทยาคณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย จะไม่รับผิดชอบต่อผลที่เกิดขึ้นจากการปฏิบัติตามข้อมูลนี้ กรุณาปรึกษาแพทย์