รูปที่ 1 แสดงการเลือกใช้เคมีบำบัด หรือ ฮอร์โมนในการรักษาผู้ป่วย

ในผู้ป่วยที่พบว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งแล้ว แต่ยังไม่มีอาการ จะให้การรักษาทันทีหรือไม่ ปัญหานี้ยังมีการถกเถียงกันอยู่ แต่แนะนำว่าควรจะให้การรักษาเลย เพื่อป้องกันอาการต่าง ๆ ซึ่งอาจจะ รุนแรง หากให้ผู้ป่วยรอจนเกิดอาการขึ้น

การประเมินการตอบสนองของยาต่อการรักษา (evaluation of response) เป็นสิ่งที่จำเป็นและสำคัญ ทั้งนี้เพื่อประเมินประสิทธิภาพของสารเคมีบำบัดนั้น ๆ ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 Response Criteria

Complete response implies disappearance of all measurable or evaluable disease, signs, symptoms, and biochemical changes related to the tumor for at least 4 weeks, during which time no new lesions may appear.

Partial response implies a reduction of greater than 50 percent in the sum of the products of the perpendicular diameters of all measurable lesions, compared with pretreatment measurements, lasting at least 4 weeks, during which no new lesions may appear and no existing lesion may enlarge. For hepatic lesions, a reduction of greater than 30 percent in the sum of the measured distances from the costal margin at the midclavicular line and at the xiphoid process to the edge of the liver is required.

Stable disease is a less than 50 percent reduction and less than 25 percent increase in the sum of the products of the two perpendicular diameters of all measured lesions, and the appearance of no new lesions for 8 weeks.

การรักษามะเร็งเต้านมซึ่งแพร่กระจายด้วยฮอร์โมนนั้น มีข้อดีที่อาการข้างเคียงน้อยกว่าเคมีบำบัด ผู้ป่วยส่วนใหญ่รับได้ และได้ผล โดยปกติจะเลือกใช้การรักษาด้วยวิธีนี้ก่อน แต่ผู้ป่วยจะต้องอยู่ในกลุ่มที่คาดว่าจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน

ข้อมูลทั่ว ๆ ไปของการรักษาด้วยฮอร์โมน

1. ในผู้ป่วยทั่ว ๆ ไปที่ไม่ทราบ hormonal receptor หนึ่งในสามของผู้ป่วยจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน ในผู้ป่วยที่มี hormonal receptor เป็นบวก การตอบสนองต่อฮอร์โมนจะสูงขึ้นเป็น 50-60%

2. การตอบสนองของมะเร็งต่อฮอร์โมนอาจจะช้า ซึ่งอาจต้องใช้เวลาประมาณ 6-16 อาทิตย์ ดังที่กล่าวแล้ว ดังนั้นผู้ป่วยที่จะรับการรักษาด้วยฮอร์โมน จึงควรเป็นผู้ป่วยที่สภาวะของโรคไม่วิกฤต รอดูผลการตอบสนองได้

3. ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนในครั้งแรก จะมีโอกาสสูงในการตอบสนองต่อฮอร์โมนในครั้งต่อ ๆ ไป

4. ในผู้ป่วยที่มะเร็งตอบสนองต่อฮอร์โมนแล้ว ระยะเวลาของการตอบสนองนั้นจะอยู่นานประมาณ 1-2 ปี ^{3, 4, 5, 9}

5. ในผู้ป่วยซึ่งมะเร็งตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน แล้วเกิดการดื้อฮอร์โมนที่กำลังให้อยู่ เช่น tamoxifen การหยุดฮอร์โมน (tamoxifen) นั้น อาจจะทำให้มีการตอบสนองของมะเร็งนั้นต่อไป (อย่างน้อยประมาณ 6 อาทิตย์)¹⁰ ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า withdrawal response ซึ่งกลไกการเกิด ปรากฏการณ์นี้ยังไม่ทราบแน่ชัด

6. ในผู้ป่วยบางรายหลังได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนแล้ว อาจมีอาการรุนแรงขึ้น เช่น ผู้ป่วยที่มีมะเร็งกระจายไปกระดูก หลังจากที่ได้รับ tamoxifen อาการปวดกระดูก อาจรุนแรงมากขึ้น ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า flare¹¹ อาการนี้อาจเกิดภายในไม่กี่ชั่วโมงหรืออาจเป็นวันหลังได้รับยา และอาการนั้น ๆ อาจอยู่เป็นวัน ๆ หรือเป็นอาทิตย์ก็ได้ ปรากฏการณ์นี้พบได้ประมาณ 3% - 9% flare นี้อาจดูเหมือนว่าโรคเป็นมากขึ้น แต่แท้ที่จริงแล้วการตอบสนองของมะเร็งมักจะตามมา และบ่งบอกถึงพยากรณ์โรคที่ดีด้วย อย่างไรก็ตาม จะต้องแยกโรคว่ามะเร็งผู้ป่วยเป็นมากขึ้นจริง ๆ หรือเกิดจาก flare ฮอร์โมนที่พบว่า อาจทำให้เกิดปรากฏการณ์นี้คือ estrogen, tamoxifen, androgen และ progestins ไม่พบอาการนี้จากยาในกลุ่ม aromatase inhibitors

7. การรักษาผู้ป่วยด้วยฮอร์โมนหลาย ๆ ชนิดร่วมกัน ไม่พบว่าได้ผลดีกว่าการใช้ hormone ครั้งละชนิด และเปลี่ยนเป็นชนิดใหม่เมื่อมะเร็งดื้อยา

8. ระยะเวลาในการรักษานั้น มักจะใช้ฮอร์โมนนั้นติดต่อกันไปจนกระทั่งโรคเป็นมากขึ้น หรือดื้อฮอร์โมนชนิดนั้น แล้วจึงเปลี่ยนเป็นฮอร์โมนอีกชนิด

การเลือกใช้ชนิดของฮอร์โมนในการรักษาผู้ป่วยนั้น ประการสำคัญขึ้นกับสภาวะประจำเดือนของผู้ป่วย นอกจากนั้นอาจต้องคำนึงถึงอาการข้างเคียงของการรักษา และค่าใช้จ่ายในการรักษาด้วย โดยปกติแล้วในผู้ป่วยที่ยังมีประจำเดือน มักจะให้การรักษาเริ่มแรกด้วยการหยุดการทำงานของรังไข่ก่อน ซึ่งทำได้ด้วย 3 วิธีคือ การผ่าตัดรังไข่ออก การฉายรังสีที่รังไข่ หรือการให้ยาในกลุ่ม LHRH analogues^{4, 12} การรักษาด้วย tamoxifen ก็ได้ผลเช่นกัน แต่จะได้ผลดีกว่าในผู้ป่วยที่หมดประจำเดือนแล้ว สำหรับในผู้ป่วยที่หมดประจำเดือนแล้ว tamoxifen เป็นยาที่ใช้รักษาเป็นอันดับแรก แต่เนื่องจากว่ามีการใช้ tamoxifen อย่างกว้างขวางในการรักษาเสริมหลังจากการผ่าตัดในผู้ป่วยที่ยังไม่ได้กระจาย ทำให้มีผู้หันมาใช้ยาในกลุ่ม megestrol acetate¹³ และ aromatase inhibitors^{14, 15} แทน ตารางที่ 2 แสดงฮอร์โมนชนิดต่าง ๆ และตารางที่ 3 แสดงการเลือกใช้ฮอร์โมน

ตารางที่ 2 ฮอร์โมนชนิดต่าง ๆ ในการรักษมะเร็งเต้านมแพร่กระจาย¹⁶

Oophorectomy 35 12-55 Oestrogen receptor positive selected patients response rate might

(premenopausal) exceed 50%. More effective in women over 35 years of age

Adrenalectomy 32 23-46 In series of patients with oestrogen receptor positive tumours the

(postmenopausal) response rate was 62%

Hypophysectomy 36 22-58 Until the 1980s also used for pain relief which was obtained in 70%

of the patients – unrelated to endocrine mediated tumour response

Oestrogens 26 15-38 Mainly diethylstilboestrol

During the last decade used in trials evaluating

Recruitment of cancer cells preceding cytotoxics

Androgens 21 10-38 Fluoxymesterone tested until recently with cytotoxics or as single

(postmenopausal) endocrine agent

Tamoxifen

(postmenopausal) 32 16-52 Most widely used endocrine agent. Some trials in premenopausal

patients used a dose of 40-120 mg/day

(premenopausal) 30 20-45

Tamoxifen withdrawal 8 22% stable disease

Other anti-oestrogens

Toremifene 29 Only 5% response rate in tamoxifen-refractory tumours

Droloxifene 31 Main characteristic is the short half-life; tested in phase II trials

ICI 182780 69 Agent with no oestrogenic effect: studied in only 19 patients

ตารางที่ 2 (ต่อ)

Idoxifene 10 Agent with reduced oestrogenic effect: sutdied in a phase I study of

only 20 patients

Progestins (mainly 30 9-67 Medroxyprogesterone acetate

Postmenopausal) Megestrol acetate

Aromatase inhibitors 32 16-43 Aminoglutethimide (type II)

Formestane (4-hydroxyandrostendione) type I)

Exemestane (FCE 24304) (type I)

Fadrozole (CGS 16949A) (type II)

Letrozole (CGS 20267) (type II)

Vorozole (R83842) (type II)

Arimidex (ZD1033) (type II)

Rogletimide (pyridoglutethimide) (type II)

GnRH analogues 36 32-45 Buserelin

(mainly Goserelin

premenopausal) Leuprolide

D-Trp-6 GnRN analogue

Antiprogestins 12 - RU486; other antiprogestins for potential testing:

Org31806 and ZK112993

Antiandrogens 3-5 - Cyproterone, Flutamide

ตารางที่ 3 การเลือกใช้ฮอร์โมน¹⁷

First line Antiestrogens or ovarian ablation Antiestrogens

(chemical, surgical, or postradiation) Aromatase inhibitors

Sccond line Ovarian ablarion after antiestrogens;

Antiestrogens after ovarian ablation

Third line Progestins Progestins

เคมีบำบัดจะใช้ในกลุ่มผู้ป่วยซึ่งมีพยากรณ์โรคไม่ดี ดังที่กล่าวมาแล้ว เช่น การดำเนินของโรคเร็ว มีการกระจายไป visceral organs มะเร็งที่ดื้อต่อฮอร์โมน เป็นต้น การตอบสนองของเคมีบำบัดแสดงไว้ในตารางที่ 4

ตารางที่ 4 การตอบสนองของเคมีบำบัด (ใช้ครั้งแรกของการรักษา)

Partial + comoplete response 45% - 80%

Complete response 5% - 25%

Time to initial response (median) 4 wk - 8 wk

Duration of response (median) 5 mo - 13 mo

Survival of responders (median) 15 mo - 33 mo

แต่เดิมเชื่อว่าการให้ยาตัวเดียวจะมีการตอบสนองของมะเร็งไม่ดีเท่ากับการใช้ยาหลาย ๆ ตัวรวมกัน ปัจจุบันมีการศึกษาพบว่าการให้ยาตัวเดียวในปริมาณสูงสุดที่ร่างกายรับได้ สามารถตอบสนองได้ดีเท่ากับการใช้ยาหลายตัวร่วมกัน

การตอบสนองของมะเร็งต่อเคมีบำบัดตัวเดียวแสดงไว้ในตารางที่ 5 และเคมีบำบัดที่ใช้กันบ่อยได้แสดงไว้ในตารางที่ 6, 7, 8, 9

ตารางที่ 5 เคมีบำบัดตัวเดียวในการรักษามะเร็งเต้านมแพร่กระจาย¹⁶

Active drugs which are commonly used in the treatment of the disease

Chlorabucil 17 - -

Cyclophosphamide 33 22 36

Doxorubicin (Adriamycin) 32 29 43

Epirubicin (4-epiadriamycin) 39 33 71

Etoposide (oral) 27 22 35

Mitoxantrone 21 7 27

5-Fluorouracil 27 15 28

ตารางที่ 5 (ต่อ)

Melphalan 20 4 25

Methotrexate 28 17 26

Mitomycin C 22 22 -

Navelbine 35 20 50

Paclitaxel (Taxol) 56 48 62

Docetaxel (taxotere) 67 - -

Thiotepa 29 - 25

Vinblastine 21 0 -

Vincristine 19 10 8

Active drugs or potentially active drugs

Amonafide 23 - 23

Bisantene 15 15 -

Platinum 21 8 52

Carboplatin (CBDCA) 15 4 26

Carmustine (BCNU) 16 - -

Elliptinium 27 22 37

Extramustine (Estracyt) 20 - 12

Prednimustine (Sterecyt) 26 21 35

Ifosfamide 27 32 20

Floxuridine 35 - 7

Hexamethylmelamine 11 11 -

Dibromodulcitol (mitolactol) 17 17 -

Mustin (Mustargen) 18 - 39

Pirarubicin 29 21 38

Vindesine 24 22 39

ตารางที่ 6 เคมีบำบัดกลุ่ม Non-Adriamycin ที่ใช้เป็น first-line²⁰

1. CMFVP (Cancer and Leukemia Group B)

Cyclophosphamide 100 mg/m² p.o. days 1-14

Methotrexate 40 mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 500 mg/m² i.v. days 1 and 8

Vincristine 1 mg/m² i.v. days 1 and 8

Prednisone 40 mg/m² p.o. days 1-14

No treatment days 15-28; repeat on a 28-day cycle.

2. DMF (National Cancer Institute of Milan)

Cyclophosphamide 100 mg/m² p.o. days 1 – 14

Methotrexate 30 – 40^b mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 400-600^b mg/m² i.v. days 1 and 8

No treatment days 15 – 28; repeat on a 28-day cycle.

3. CMF (National Cancer Institute of Milan)

Cyclophosphamide 400 mg/m² i.v. days 1

Methotrexate 30 mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 400 mg/m² i.v. days 1 and 8

Cycle repeated every 28 days.

4. CMFP (Eastern Cooperative Oncology Group)

Cyclophosphamide 100 mg/m² p.o. days 1 – 14

Methotrexate 30 – 40^b mg/m² i.v. days 1 and 8

5-FU 400-600^b mg/m² i.v. days 1 and 8

Prednisone 40 mg/m² p.o. days 1 – 14.

5. CFP (Mayo Clinic)

Cyclophosphamide 150 mg/m² i.v. daily x 5

5-FU 300 mg/m² i.v. daily x 5

Prednisone 30 mg/day for 14 days, then 20 mg/day for 7 days, and 10 mg/day thereafter.

5-day CF cycles repeated every 5 weeks.