ลักษณะพยาธิสภาพของมะเร็งลำไส้ใหญ่สามารถแบ่งได้ตามลักษณะของก้อนมะเร็งมองเห็นเป็น 4 ลักษณะ⁹
                1.  Fungating (Exophytic) ลักษณะนี้จะเห็นเป็นก้อนยื่นออกจากผิวเยื่อบุลำไส้ใหญ่เข้าไปใน Lumen และมักจะพบอยู่ด้านใดด้านหนึ่งของผนังลำไส้ใหญ่ ส่วนใหญ่จะพบก้อนมะเร็งแบบนี้ที่ Cecum หรือ Ascending Colon พบว่ามะเร็งลำไส้ใหญ่ประมาณหนึ่งในสามจะเป็นแบบ Fungating
                           
                2.  Ulcerating ก้อนมะเร็งจะมีลักษณะเหมือนเป็นแผล (Ulcer) ที่ผิวและมักจะมีเลือดออกจาก ก้อนมะเร็งได้ง่าย ทำให้ผู้ป่วยมาหาแพทย์ด้วยอาการอุจจาระเป็นเลือดหรือตรวจพบผลบวกของ
Stool Occult Blood พบว่าสองในสามของมะเร็งลำไส้ใหญ่จะมีลักษณะแบบนี้
                3.  Stenosing บางครั้งก้อนมะเร็งจะเจริญเติบโตเข้าไปใน Lumen ของลำไส้ใหญ่จนทำให้ทางเดินลำไส้แคบตีบตัน
                4.  Constricting (Annular and Circumferential) เป็นลักษณะของก้อนมะเร็งที่โตไปตามผนังของลำไส้ใหญ่จนรอบ Lumen เกิดลักษณะเฉพาะที่เรียกว่า Napkin-ring ที่เห็นใน Barium Enema ซึ่งมักจะพบในมะเร็งที่เกิดทางด้านซ้ายของลำไส้ใหญ่ (Left-sided Colon Cancer)  ทำให้เกิดการอุดตันของลำไส้ใหญ่ เชื่อว่าเกิดขึ้นจากการที่เซลล์มะเร็งแพร่กระจายไปตาม Circumferential Lymphatics¹⁰
               
                World Health Organization (WHO)  ได้แบ่งมะเร็งลำไส้ใหญ่ออกเป็น 5 กลุ่มใหญ่ ๆ ¹¹
ดังต่อไปนี้
                1.  Epithelial Tumors
                                Adenocarcinoma
                                Mucinous Adenocarcinoma
                                Signet-ring Carcinoma
                                Squamous Cell Carcinoma
                                Adenosquamous Carcinoma
                                Undifferentiated Carcinoma
                                Unclassified carcinoma
                2.  Carcinoid Tumors
                                Argentaffin
                                Nonargentaffin
                                Composite
                3.  Nonepithelial Tumors
                                Leiomyosarcoma
                                Others
                4.  Hematopoietic and Lymphoid Neoplasms
                5.  Unclassified

                90-95% ของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่มีพยาธิสภาพแบบ Adenocarcinoma^12,13                 สองในสามของมะเร็งลำไส้ใหญ่อยู่ที่ Rectum, Rectosigmoid หรือ Sigmoid Colon¹⁴  สำหรับพยาธิสภาพชนิด Mucinous หรือ Colloid Adenocarcinoma พบได้ประมาณ 17%¹⁵  และมีลักษณะที่สำคัญ คือประกอบด้วย Extracellular Mucin ส่วนชนิด Signet-ring Cell Adenocarcinoma  พบประมาณ
2-4%  ซึ่งประกอบด้วยลักษณะของ Intracellular Mucin ซึ่งดัน Nucleus ไปอีกด้านหนึ่ง¹⁶  Squamous Cell Carcinoma ของลำไส้ใหญ่พบน้อยมาก มีรายงานเพียง 40 รายทั่วโลกเท่านั้น¹⁷  บางครั้งอาจพบลักษณะที่ผสมกันระหว่าง Squamous Cell Carcinoma และ Adenocarcinoma เรียกว่า Adenosquamous Carcinoma หรือ Adenocanthomas¹³  สำหรับ Undifferentiated Carcinoma จะมีลักษณะที่สำคัญคือไม่มี Glandular Structures เนื่องจากไม่มีการ Differentiate เป็น Tubules และ
ไม่ค่อยมี Nuclear Pleomorphism¹⁸
                Carcinoid Tumors ของลำไส้ใหญ่พบได้ราว 4-17% ใน Rectum และ 2-7% ของ Colon^19,20
มักจะมีลักษณะเป็น Polypoid Nodules ที่แข็งและมีขนาดเล็กปกคลุมด้วย Mucosa และไม่ค่อยทำให้เกิดกลุ่มอาการ Carcinoid เนื้องอกชนิดนี้สามารถแบ่งเป็นประเภทย่อยตามการย้อมพิเศษเป็น Argentaffin Nonargentaffin หรือเป็นชนิด Composite
                Sarcomas ของลำไส้ใหญ่พบได้น้อยมาก กล่าวคือพบเพียง 0.1-0.3% มักจะพบเป็น Leiomyosarcoma^21,22,23  ส่วนพยาธิสภาพอื่น ๆ เช่น Malignant Non-Hodgkin’s Lymphoma^24,25
พบได้น้อยมาก